Требования витамина D для беременных

В своей презентации мы будем основываться на предыдущих выступлениях относительно синтеза и метаболизма витамина D, поэтому я не буду углубляться в общие вопросы, не относящиеся напрямую к беременности. Я собираюсь рассказать, как статус витамина D во время беременности различается в разных странах, также о последствиях дефицита витамина D для матери и ее развивающегося плода. Я хочу представить результаты клинических испытаний и связанных с предметом исследований. У меня есть ещё материалы, но, поскольку я ограниченна во времени, то эгоистично сосредоточусь на наших собственных данных, поскольку знаю их лучше всего. Хотелось бы ещё затронуть проблемы общественного здравоохранения, возникающие в свете этих исследований, и что нам с ними делать. И конечно, поговорить о грудном вскармливании.

Почему нам вообще не всё равно, какой у женщины уровень витамина D? Вам всем не всё равно, иначе вас бы здесь не было, но в США сотни тысяч людей, которым всё равно. Они не осознают его значимости. Если немного разобраться в физиологии витамина D и его влиянии на здоровье, становится очевидным, что он должен заботить всех. Витамин D, как вы знаете, является прогормоном, и эффекты его метаболитов, как мы видели, распространяются далеко за пределы здоровья костей и кальциевого обмена. Мы видели бессчётное количество исследований, которые связывают дефицит с целым рядом воспалительных, хронических и латентных заболеваний.

Роль витамина D во время беременности долгое время абсолютно игнорировалась. Мы считали, что всё, что нужно матери – 400 МЕ в составе перинатального витаминного комплекса, и были этим полностью удовлетворены. Мы совсем недавно узнали об иммуномодулирующих свойствах витамина D, и только-только начали разрабатывать концепцию о дородовых истоках болезней. То, в какой окружающей среде находилась мать и плод во время вынашивания, имеет влияние на всю последующую жизнь человека, мы видели это в замечательных исследованиях из Швеции. Эпигенетические аспекты раннего развития плода мы только начали осознавать.

Это наше и Thrasher (Thrasher Research Fund – исследовательская организация, специализирующаяся на педиатрии) поперечное исследование, которое мы опубликовали в 2011 году. Как и ожидалось, возраст и количество беременностей не влияли на уровень витамина D у матерей, относительно сезонности наблюдался тренд, но не значительный. Наши участницы – около 500 женщин, проживали в основном в округе Колумбия и Южной Каролине. Это 32-ой градус северной широты, мы видим меньше сезонности чем ожидали, но конечно, если человек практически всё время проводит в помещении, то время года перестаёт иметь значение. Индекс массы тела играет роль, женщины, у которых ИМТ был больше 30 (первая стадия ожирения) в 2,2 раза чаще имели уровень 25(ОН) D₃ менее 20 нанограмм на мл. Чернокожие в сравнении с белыми имели примерно в 20 раз больше вероятности оказаться ниже уровня 20 нг/мл, латиноамериканцы – в 2.4 раза.

Это 2011 год, но давайте вернёмся ещё чуть-чуть в прошлое. Пожалуй, за исключением доктора Холика, докторов Холиса и Хейни витамин D никого не интересовал. Было очень немного врачей и академических учёных, которые высказывали беспокойство относительно статуса витамина D в популяции.

Но вот это исследование, опубликованное в 2002 году, было первым громким звонком к пробуждению – гиповитаминоз D оказался гораздо более распространённым, чем мы предполагали. Второе исследование из NHANES, оно проводилось в 1988-1994-х годах, и показало что 42% чернокожих женщин в детородном возрасте имели выраженный дефицит, ниже 15 нг/мл. Среди белых женщин дефицитны были 4.2% исследуемых. Если соотнести эти данные с сегодняшним днём, то дефицит будет ещё больше, поскольку на сегодняшний момент Институт Медицины США считает нижней границей нормы не 15 нг/мл, а 20 нг/мл витамина D в сыворотке крови.

Распространение дефицита в мировом масштабе. На графике синий цвет означает выраженную недостаточность, зелёный – относительную норму (меньше 20, но выше 12 нг/мл) по мнению Института Медицины. Меньше всего недостаточности по витамину D среди белых женщин в США, в Канаде дефицит более 40%, в Великобритании дефицит, особенно среди чернокожих. А дальше жаркие страны, но в которых религиозная практика предписывает определённую одежду, и мы видим не просто недостаток, но глубокий дефицит витамина D у матерей. Саудовская Аравия – почто 100% дефицитны, Иран – 80%, и не только ниже 20 нг/мл, даже ниже 12 нг/мл. Так что наша обеспокоенность не ограничивается только США, дефицит витамина D – всемирная проблема.

Мы провели исследование среди более чем тысячи женщин в Южной Каролине, она располагается на 32-ом градусе северной широты, и результаты в целом совпали с общемировыми. Опять же, синее – уровень ниже 20 нг/мл, что даже Институт Медицины считает недостаточностью. Среди белых женщин 22% дефицит, а три четверти - недостаточность, чернокожие – более 70% дефицит, и треть латиноамериканок дефицитны. В целом половина обследованных женщин испытывает выраженный дефицит. И если это не считать проблемой для общественного здравоохранения, то я не знаю, что тогда проблема. Всё это очень плачевно на самом деле, мне кажется, мы просто стали самодовольными, и считаем, что всё уже узнали.

Какие выводы были сделаны из ранних исследований? Очевидно, что дефицит витамина D чаще всего у людей с тёмной пигментацией кожи, поскольку в случае миграции от экватора в северные широты солнца будет недостаточно, и риск повышается. Отрицательные эффекты недостатка витамина D были отмечены, но их рассматривали относительно этой «экстремальной» группы женщин. Попытки добиться достаточности путём добавления 1000 МЕ ежедневно, а также единичными дозами в 60 000 и даже 120 000 МЕ витамина D раз или два в течение последней половины беременности не принесли результата для большинства участниц. Вопрос о дозировках остался открытым. Кокрейновский обзор за 1999-2000 гг. вынес вердикт: «недостаточно данных для выводов». К сожалению, тот же вердикт был повторён в Кокрейновском обзоре для Всемирной Организации Здравоохранения в 2012 году.

Тем не менее, данных существует множество, при дефиците витамина D были отмечены: повышенный риск материнской преэклампсии; повышенный риск гингивита и болезней пародонта у матери; при крайнем дефиците – ухудшение роста плода; нарушение зубного ряда у потомства.

Наши собственные исследования. Доктор Холис работал с витамином D десятилетия, я присоединилась к нему в 2000, и нам удалось получить финансирование от NICHD в конце 2002 года. В 2003, впервые за всю историю изучения витамина D, мы вошли в федеральную программу исследования нового лекарства (IND, Investigational New Drug). Так как в нашем исследовании участвовали люди, то нам потребовалось дополнительное одобрение от комитета по исследовательской этике (IRB, Institutional Review Board), поэтому фактически наше исследование стартовало 6 января 2004, и эта дата – знаменательное событие для нас. Завершили работу мы в 2009-ом. Анализ данных занял много времени, первую публикацию мы выпустили в 2011-ом, затем была общая обобщающая публикация в 2013-ом.

Участницы были разделены на три основные группы по начальному уровню витамина D в крови, и комитет по этике поставил нам дополнительные условия: группа участниц с уровнем 25(ОН) D₃ ниже 40 нг/мл могла получать 400, 2000, 4000 МЕ витамина D в день; группа 40-60 нг/мл – 400 и 2000 МЕ/день; группа выше 60 нг/мл – только 400 МЕ/день. Они очень боялись, что мы просто отравим этих женщин, что витамин D вызовет уродства плода. Потому женщинам с уровнем 25(ОН) D₃ выше 60 нг разрешено было давать только 400 МЕ витамина D, но за всё исследование у нас была только одна такая участница, она по роду деятельности проводила много времени вне помещений. В группе 40-60 нг/мл у нас было 23 женщины, трое из них чернокожие, остальные белые. Остальные 350 завершивших исследование женщин вошли в основную группу меньше 40 нг/мл, и получали 400, 2000, 4000 МЕ/день.

Основной целью исследования было определение эффективной и безопасной дозы витамина D, необходимой для достижения достаточности витамина D в сыворотке крови в течение беременности, начиная с 16-16 недель. Достаточность мы априори определили, как уровень выше 32 нанограмма на миллилитр, или 80 наномоль/литр. Результаты, разбитые по дозе и этнической принадлежности вы видите. Основной вывод, конечно, что чернокожим требуются значительно большие дозировки.

Ещё одна вещь, которую мы увидели, и о которой сообщали другие исследователи, это уровни 1,25 (OH)₂ D₃. Во время беременности уровень этого гормона более чем три раза выше, чем до и после беременности.

Для небеременного человека эти уровни однозначно будут токсичными. Будет гиперкальциемия, будет гиперкальциурия (кальций в моче), и прочее. 1,25 (OH)₂ D₃ производится клетками плаценты, но основной источник – почки. Энзим 1-альфа-гидроксилаза фактически освобождается от контроля паратиреоидного гормона во время беременности. Всё происходящее больше не зависит от кальциевого метаболизма, и можно видеть нормальный уровень кальция, соседствующий с удивительно высокими уровнями 1,25 (OH)₂ D₃. Таким образом, паратиреоидный гормон во время беременности не управляет этим массированным метаболизмом витамина D, как он делает это в остальное время. Вопрос, конечно, - что происходит? Мы предполагаем, что это связанно с предотвращением отторжения плода, отношения типа «чужой-хозяин», но здесь масса не отвеченных вопросов.

На горизонтальной оси концентрация 25(ОН) D₃ (в нмоль/л). И что можно увидеть – на кривой насыщения кинетика первого порядка сменяется кинетикой нулевого порядка, т.е. производство 1,25 (OH)₂ D₃ больше не зависит от уровня 25(ОН) D₃. И существует точка перегиба, расположенная около 100 нмоль/л, это 40 нг/мл. Достижение этого уровня необходимо для оптимальной конвертации 25(ОН) D₃ в 1,25 (OH)₂ D₃, раньше на этот факт не обращалось внимания.

Ещё один очень интересный момент. Если взглянуть на взрослых, то у них конвертация 25(ОН) D₃ в 1,25 (OH)₂ D₃ имеет вид прямой линии, она происходит равномерно. Но абсолютно другая картина у новорожденных – у них зависимость линейная, чем больше 25(ОН) D₃ в крови, тем больше 1,25 (OH)₂ D₃ будет произведено. Это уникальная ситуация, за всю человеческую жизнь она больше не повторится. Неясно, почему это происходит, но определённо происходит что-то очень важное, здесь огромное поле для будущих исследований.

Наше исследование показало, что существует зависимость между уровнем 25(ОН) D₃ в крови матери, и его уровнем у новорождённого. Зависимость очень чёткая, фактически материнский уровень витамина D можно использовать как индикатор его уровня у плода и новорождённого.

Относительно побочных эффектов – у нас не было различий среди групп. У нас было слепое исследование, и все три основные группы: 400, 2000, 4000 МЕ/день не показали никаких различий. Кальций в сыворотке крови, креатинин, кальций в моче и т.д. все обычные показатель были в норме. Никаких побочных эффектов, которые можно было бы связать с приёмом витамина D не возникло. Это подтверждено независимой панелью экспертов, контролировавших данные о безопасности.

Что интересно, мы отметили что в группах 2000 и 4000 МЕ было меньшее количество осложнений в сравнении с контролем. Это к вопросу о безопасности: в реальности в группе, получавшей только 400 МЕ было больше инцидентов сопутствующих беременности заболеваний, чем в других группах. Когда мы объединили данные, то выяснилось, что сопутствующие заболевания такие как: инфекции; диабет беременных; преждевременные роды; гипертонические расстройства, имеют чёткую разницу в частоте между группами.

Приблизительно в это же время, двумя годами позже, мы запустили другое исследование, финансируемое Thrasher Research Fund. Оно проводилось в общественных центрах здравоохранения в Чарльстоне, Южная Каролина, и мы привлекали к нему женщин, бывших на и за чертой бедности, и находившихся менее чем на 16-ой неделе беременности. После предварительного месяца приёма 2000 МЕ витамина D в день участницы были разделены на две группы, 2000 и 4000 МЕ/день на весь период беременности, до родов. Ежемесячно замерялся уровень кальция в моче, и дважды в месяц – кальций в крови и изменения в почечной функции, для отслеживания побочных эффектов.

Эти результаты подтвердили выводы предыдущего, NICHD исследования: добавление витамина D в рацион влияет на его уровень в крови у испытуемых; уровень материнского витамина D влияет на его уровни у плода и новорождённого; существует дозозависиммый эффект. Вы можете поинтересоваться, почему не было контрольной группы? У этих женщин был настолько выраженный дефицит витамина D, что мы сочли неэтичным выделять группу для 400 МЕ, эта доза не подняла бы уровень даже до минимально приемлемого.

Данные о безопасности дозировок снова совпали, не отмечено никаких побочных эффектов. Поскольку эти женщины были очень дефицитны, позитивный эффект был более выраженным, даже после учёта расового фактора: увеличение 25(ОН) D₃ в крови на каждые 10 нг/мл уменьшало риск преждевременных родов на 28%.

Затем мы объединили оба исследования, используя общие термины.

У нас были, с разбивкой по расам: NICHD, группы по 400, 2000, 4000 МЕ/день витамина D; Thrasher, группы по 2000 и 4000 МЕ/день. Применялись добавки одного производителя, использовались идентичные вопросники для получения сопоставимых социально-демографических и клинических характеристик. Мы хотели узнать уровни 25(ОН) D₃ после нашего вмешательства, материнские, неонатальные и новорожденного, а также получить информацию о частоте возникновения сопутствующих беременности заболеваний.

Мы обнаружили связь между возникновением сопутствующих беременности заболеваний, и уровнем материнского 25(ОН) D₃, эта связь сохранялась и после выверки по расе и исследованию. В среднем, группа женщин с уровнем 25(ОН) D₃ на 10 нг/мл выше, чем другой группе, имела меньше шансов развить сопутствующие заболевания, чем группа с низким 25(ОН) D₃. Наличие более высокого уровня 25(ОН) D₃ снижает риск возникновения неблагоприятного события во время беременности.

Наше предположение было что уровень «достаточности» составляет более 32 нг/мл. Относительно этих цифр мы и оценивали наши данные: диабет беременных, недоношенность, преждевременные роды – шансы развить эти состояния выше в группах, где уровень 25(ОН) D₃ был ниже 32 нг/мл. Относительно преэклампсии, гипертонических заболеваний беременности и инфекций (чаще всего бактериальный вагинит) речь идёт уже не о шансах, а о статистически значимом снижении случаев.

В обработке данных нам помогали люди из «GrassrootsHealth», в частности Кэрол Бэггерли. Она посмотрела на данные и сказала: «Ого, а если их сравнить с результатами March of Dimes по Южной Каролине?».

Мы сравнили, и увидели, что наши женщины, достигшие в среднем 38 нг/мл, демонстрируют меньший риск преждевременных родов, чем женщины из отчётов March of Dimes. Что интересно здесь, это чёткая расовая дифференциация между группами. Мы не знаем уровня витамина D у женщин из отчётов March of Dimes, но по своим исследованиям знаем, что чем темнее пигментация кожи, тем выраженнее можно ожидать дефицит витамина D. Соответственно, тем явней будет эффект от доведения его до нормы. В Южной Каролине один из самых высоких показателей преждевременных родов в США, у нас рейтинг D, т.е. впереди только A-F. Некоторые говорят: «ну хорошо, что хоть не как в Миссисипи», но я не вижу здесь оснований для самоуспокоения.

Это объединённые данные исследований NICHD и Thrasher, в сумме здесь 509 женщин. Оранжевое - преждевременные роды, раньше, чем 37 недель, красное – недоношенность, роды ранее чем на 32 неделю беременности. За медиану был принят уровень 25(ОН)D₃ 38 нг/мл. Можно увидеть, что при уровне около 40 нг/мл риск преждевременных родов уменьшается на 51%, на графике инциденты сдвинуты в левую сторону.

Шесть из семи эпизодов недоношенности произошли у матерей, чей уровень 25(ОН)D₃ был ниже 38 нг/мл, это 86% случаев. Преждевременных родов было 50 случаев, из них 33 произошли у матерей с уровнем ниже медианы, это 66%. На мой взгляд, это безусловно заслуживает внимания.

Если обратить внимание на группу женщин, испытывавших гипертонические расстройства, связанные с беременностью, можно увидеть ту же картину. У женщин, чей уровень 25(ОН)D₃ был 40 нг/мл и выше, риск расстройств был ниже. При достижении 50 нг/мл и выше, риск ещё понижался, хотя и не достигал статистически значимых величин.

У нас иногда спрашивают: «а если женщина была дефицитна по витамину D в момент зачатия, или в первый триместр беременности, будут ли иметь значение последующие интервенции?». На практике многие из наших женщин не приходят на дородовую помощь до начала второго триместра, и если женщина пришла на 16 или 18 недель беременности, можете ли вы повлиять на её здоровье? - это вопрос актуальный.

Этот документ мы опять готовили совместно с «GrassrootssHealth» он опубликован. Мы обнаружили, что уровни 25(ОН)D₃, бывшие перед родами, более тесно связанны со сроками наступления родов, чем уровни, бывшие на протяжении всей беременности. Выполняя логистическую регрессию с преждевременным рождением (менее 37 недель) в качестве результата, и квартили 25(ОН)D₃ в качестве предикторной переменной, можно увидеть следующее:

Таким образом, по результатам этого анализа можно сделать два основных вывода:

Итак, я считаю, что имеются заслуживающие внимания данные, свидетельствующие о том, что беременная женщина должна достичь уровня 25(ОН)D₃ в сыворотке крови на уровне 40 нг/мл, это оптимальный уровень, витамина D связанный со значительными выгодами для здоровья.

Мы не можем просто сидеть, и ждать пока другие люди поймут это. 50% женщин в солнечной Южной Каролине не дотягивают даже до 20 нг/мл. Наше исследование завершили 350 женщин, и только 24 имели уровень витамина D 40 нг/мл и выше. Наши исследования позволяют предположить значимое влияние на преждевременные роды, и возможно, на гипертонические расстройства беременности, но как визуализировать эти «50% снижения риска при 40 нг/мл»?

Если посмотреть на данные March of Dimes, то они зафиксировали около 8000 преждевременных родов в Южной Каролине в этом году. Я как неонатолог могу сказать, что смертность и заболеваемость среди таких детей очень значительны. Наше «сокращение на 50%» означало бы 4000 здоровых детей, которым не потребуется дополнительная забота, только за счёт добавления витамина D.

Разумеется, риск преждевременных родов многофакторен, но даже не 50%, пусть 25%, это будет значительным результатом, который стоит достигать.

Касательно наших с NICHD сводных данных по витамину D в период кормления. Как вы все понимаете, первая 1000 дней жизни исключительно важна для последующего развития ребёнка. Имеются важные соображения относительно материнского статуса витамина D в это время. Мы уже видели, что у дефицитной женщины плод также будет испытывать дефицит витамина D, и аналогично, кормящая мать с дефицитом витамина D не будет способна обеспечить адекватный его уровень в грудном молоке. Поэтому если при грудном вскармливании не использовать добавки, то ребёнок будет также испытывать дефицит.

Мы знаем из исследований, проведённых ещё в 80-е что:

С появлением более совершенных техник лабораторного анализа группа Грира и Холиса (Greer and Hollis) в 1984 году тщательно замеряла концентрацию витамина D в материнском молоке. Они обнаружили, что женщины, облучённые ультрафиолетом в одну минимальную эритемную дозу, имели 70 единиц антирахитической активности/л, для сравнения стандартная смесь содержит 400 МЕ/л витамина D, приблизительно, как в чайной ложке рыбьего жира.

Нужно отметить, что во всех исследованиях субъектами были женщины, живущие в северных широтах, ограниченных в количестве солнечного света. Не племя Масаи из Африки. Ну, то есть, что на самом деле мы узнали – какая корреляция между материнским уровнем витамина D в крови, и уровнем витамина D в молоке при минимальных уровнях.

Определённо, минимальный уровень витамина D в крови приведёт к уменьшению его в молоке, и наоборот, можно ожидать, что повышение витамина D в крови приведёт к повышенному переносу его в молоко, что позволит полностью удовлетворить потребности ребёнка.

У нас было два экспериментальных исследования, первое мы опубликовали в 2004-ом году, затем в 2006-ом году. Мы показали, что женщины, принимавшие 400 МЕ в день витамина D, имели пониженный уровень витамина D в молоке, без сюрпризов, как и ожидалось. Но далее, группы, получавшие 2000, 4000, 6400 МЕ/день продемонстрировали разную динамику. С ростом дозировок количество витамина D в молоке увеличивалось, и группа 6400 МЕ показала количество, способное полностью удовлетворить потребности ребёнка. Но в этом исследовании у нас было очень небольшое количество участниц.

Следующее исследование было профинансировано NICHD, и проводилось с 2006 по 2012.

Целью было: установить эффективность и безопасность добавления в рацион матери (только матери) 2400 МЕ и 6400 МЕ витамина D в день, в сравнении с добавлением 400 МЕ/день в рацион матери и новорожденного. Второй вариант – это на данный момент стандарт для послеродового ухода.

Наши гипотезы были: добавление 6400 МЕ/день в рацион матери будет эквивалентно добавлению 400 МЕ/д для матери и ребёнка без различия в побочных эффектах; доза в 6400 будет лучше по результатам дозы в 2400, без проявления токсических и побочных эффектов.

У меня нет времени подробно говорить о методах исследования, коротко: у нас было три группы, исследование было слепым, мы применяли все меры безопасности, о которых я говорила относительно предыдущих исследований.

Группа 2400 МЕ/день закончила исследование в феврале 2009-ого, поскольку в ней было непропорционально большое количество детей, чей уровень 25(ОН)D₃ через четыре месяца был ниже 20 нг/мл, что является недостаточностью по критериям Института Медицины. По группам соотношение детей с дефицитом было таким: 31% в группе 2400 МЕ; 6% в группе 6400 МЕ; 5% в группе 400 МЕ матери и ребёнку.

Не было отличий в уровне 25(ОН)D₃ детей. Повторюсь, дети, получавшие 400 МЕ/день в виде добавок, и получавшие весь витамин D из материнского молока (группа 6400), показали схожий уровень 25(ОН)D₃.

Выводы по результатам исследования:

Достаточно просто взглянуть на цифры: Американская Ассоциации Педиатрии рекомендует 400 МЕ/день витамина D для всех младенцев. Младенец весом три килограмма получает, таким образом, 133 МЕ/кг. Но и для матери та же рекомендация – 400 МЕ/день. Мама весом 65, например, килограмм, получает, таким образом, только 6.2 МЕ/кг. Конечно она не сможет обеспечить необходимый уровень витамина D в молоке.

Заключение.

Спасибо.