09 февраля 2018, 12:10
Олег Акинин
Об этом переводе:
  • Оригинальное название: Is Hypovitaminosis D Related to Incidence of Type 2 Diabetes and High Fasting Glucose Level in Healthy Subjects: A Systematic Review and Meta-Analysis of Observational Studies.
  • Опубликовано: Nutrients, 10 January 2018.
  • Ссылка на источник: Вебсайт, англ. http://www.mdpi.com/2072-6643/10/1/59
  • Перевод выполнен для блога «Вавилонский Зоопарк»
  • Примечание к переводу: Сокращённый перевод, в частности, не переведён раздел «Материалы и методы», и опущен раздел ссылок. Желающие могут ознакомится с ними в оригинале.
Витамин D

Дефицит витамина D может быть маркером гомеостаза глюкозы как у диабетиков, так и у здоровых людей

Введение


Диабет второго типа является одним из наиболее распространенных заболеваний, им страдает более 422 миллионов человек во всем мире. С 1980 года число заболевших увеличивается со скоростью 9,2 млн. человек в год (доклад Всемирной организации здравоохранения, 2016 год). Очевидна настоятельная необходимость сократить эти цифры, и поскольку до сих пор нет перспективных методов лечения для прогрессирующего диабета второго типа, внедрение ранних профилактических мер может дать хорошую возможность снизить распространенность этого заболевания. Предполагается, что диабет второго типа связан с контролируемыми факторами риска, таким образом, путем устранения факторов риска посредством реализации профилактических мер риск диабета может быть уменьшен. Очень важно идентифицировать эти факторы риска, чтобы помочь тем, кто подвергается большему риску заболевания.

Витамин D выполняет множество функций в организме, в частности, участвует в построении здорового скелета, и эта его функция хорошо изучена и понятна. Тем не менее есть данные, что недостаток витамина D играет роль в развитии аутоиммунных заболеваний, рака, и диабета второго типа. Наличие рецепторов витамина D на бета-клетках поджелудочной железы, жировых тканях и клетках скелетных мышц указывает на функцию этого витамина в метаболизме глюкозы. Витамин D может усиливать синтез инсулина и его высвобождение из бета-клеток, следовательно, он играет роль в метаболизме глюкозы. Он также может увеличивать экспрессию рецепторов инсулина, а также подавлять провоспалительные цитокины, которые могут способствовать резистентности к инсулину.

Отмечен одновременный рост заболеваемости диабетом и рост дефицита витамина D в мировом масштабе, что также свидетельствует о связи витамина D и диабета второго типа. Дефицит витамина D сейчас наблюдается более чем у одного миллиарда людей во всём мире. Гипергликемия (высокий уровень глюкозы в крови) характерна для диабета 2 типа. Было показано, что витамин D оказывает компенсаторный эффект при коррекции гипергликемии. Гиповитаминоз (дефицит) витамина D может влиять на секрецию инсулина. Возможный механизм заключается в увеличении внутриклеточного кальция, который дефосфорилирует гликогенсинтазу и ухудшает действие глюкозного транспортёра (GLUT-4). Известно, что гиповитаминоз D увеличивает секрецию паратиреоидного гормона, что приводит к повышенным уровням внутриклеточного кальция. Постоянно повышенная концентрация кальция препятствует клеткам ощущать колебания потока кальция, что необходимо для действий, связанных с инсулином. Сигнальный путь, связанный с колебаниями кальциевого потока также необходим для секреции инсулина бета-клетками поджелудочной железы.

Витамин D как витамин уникален, поскольку он может быть синтезирован в коже помимо диетических источников. Если продукты искусственно не обогащены витамином D, то диетические источники не способны обеспечить потребность человека в витамине D. Таким образом, нахождение под солнечным светом является способом получить максимальное количество витамина D. Помимо этого, кожный синтез витамина D включает в себя механизм фотодеградации избыточно произведённого витамина D, что исключает его токсичность.

Выяснение вопроса, есть ли связь между диабетом второго типа и дефицитом витамина D имеет большое значение, поскольку это заболевание широко распространено, и может существовать возможность для обратимости его последствий. Приведённые выше соображения явились предпосылками проведения данного систематического обзора и метаанализа, целю которого ставилось выяснение, может ли гиповитаминоз D быть потенциальной причиной возникновения диабета второго типа.

Материалы и методы

Для подготовки статьи был проведён систематический поиск по базам публикаций Pubmed, Medline и EMBASE с момента их создания до июня 2017 года. Были использованы ключевые слова «25(OH)D», «Холекальциферол», «25-гидроксивитамин D» или «витамин D3» в сочетании со словами «диабет второго типа», «глюкоза плазмы натощак» или «инсулин плазмы натощак».

Статьи подходили если соответствовали следующим критериям:

  1. статус витамина D был представлен как 25(ОН)D, поскольку это значение считается лучшим показателем;
  2. участники (диабетики и здоровые) были старше 18 лет со всеми диапазонами массы тела;
  3. статьи были написаны на английском языке.

Исследования были исключены, если они были проведены:

  1. на животных или клеточных линиях;
  2. с участием пациентов с заболеваниями, отличными от диабета типа 2.

Кроме того, редакционные статьи, обзоры, отчеты о случаях и комментарии были исключены. Включенные статьи были просмотрены вручную для обнаружения дополнительных ссылок.

В общей сложности 3425 обсервационных исследований были получены из электронных баз банных. Тридцать исследований были получены из других источников. После проверки на дубли были удалены 563 статьи. В первом раунде отбора, ориентируясь на названия, 298 исследований были отобраны для прочтения реферата статьи. Из этих 298 статей 94 получили право на полнотекстовую оценку и потенциальное включение в анализ. Двадцать три исследования не соответствовали критериям включения или не содержали достаточных данных, поэтому они были исключены. Семьдесят одно исследование соответствовало критериям включения и использовалось для метаанализа. Исследования проводились в 16 разных странах Европы, Северной Америки и Азии.

Обсуждение

Данный метаанализ, как результат изучения данных из 71 исследования с участием как диабетиков, так и не страдающих диабетом людей, показал существенные доказательства ассоциации витамина D с диабетом второго типа. Объединённые данные с использованием корреляционного коэффициента показали более выраженное соотношение статуса витамина D с гипергликемией у диабетиков, чем у здоровых людей.

Поскольку витамин D является «солнечным витамином», мы ожидали увидеть разницу в его статусе в зависимости от географической широты, и предполагали влияние широты на корреляцию между статусом витамина D и гипергликемией. Но мы не обнаружили разницы в эффектах из-за широты как в диабетических, так и в недиабетических исследованиях.

Высокий уровень неоднородности в используемых исследованиях, скорее всего, обусловлен различиями в получении участниками диетического витамина D. Естественные источники витамина D сильно различаются по его содержанию, а люди разных национальностей предпочитают разные продукты питания в зависимости от их традиций, культуры и климата. Кроме того, некоторые участники могли принимать добавки витамина D на индивидуальном уровне. Неоднородность может быть ключевой причиной критики объединения всех этих исследований в один метаанализ. Мы обнаружили, что общая неоднородность была слишком высока для группы диабетиков (I2 = 95.932%), по сравнению с недиабетиками (I2 = 55.463%). Можно предполагать, что другие факторы могут способствовать увеличению неоднородности в этой группе, такие как продолжительность диабета и сложность заболевания. Например, у пациентов с диабетом может развиться диабетическая ретинопатия и диабетическая невропатия, также пациенты могут находиться на разных стадиях заболевания. Также неоднородность может быть результатом возрастной группы, поскольку диабет второго типа обычно развивается в пожилом возрасте. Более того, у пациентов с диабетом наблюдается более высокий ИМТ по сравнению с недиабетиками, а поскольку витамин D является жирорастворимым витамином, он задерживается в жировой ткани, и для циркуляции в крови доступны очень низкие количества. Результаты текущего метаанализа следует интерпретировать критически как из-за различных конструкций и методологий, принятых в обсервационных исследованиях, так и из-за других источников неоднородности, упомянутых выше.

Мы обнаружили полную обратную связь статуса витамина D и глюкозы в плазме крови натощак у недиабетиков, включенных в этот метаанализ, за исключением одного исследования из Объединенных Арабских Эмиратов. Хотя это исследование не оказало влияния на общую статистику, оно демонстрирует чёткую противоположную тенденцию по сравнению со всеми другими исследованиями. Субъекты этого исследования являются чернокожими, достаточно давно мигрировавшими из Африки, и имеющими более тёмной тон кожи, чем азиаты. Возможно помимо пигментации для защиты от солнечного света коренные африканцы также развили некоторые компенсационные механизмы, чтобы избежать влияния витамина D на метаболизм глюкозы.

Высокая распространённость гиповитаминоза витамина D может быть связанна с несколькими факторами. В основной своей массе люди не принимают добавки витамина D, поэтому зависят только от ультрафиолетовых лучей, исходящих от солнца для его производства. В силу этого существует большой сезонный и климатический эффект на количество циркулирующего в крови витамина D. В регионах с недостаточным количеством солнечного излучения нужного спектра наблюдается дефицит/недостаточность витамина D. Неоднократно отмечалось, что дефицит витамина D широко распространён в Европе, но он нередок и в тех странах, которые имеют достаточное количество солнечного света. Особенно подвержены ему пожилые люди, поскольку способность кожи синтезировать витамин D уменьшается с возрастом.

Связь между недостатком витамина D и началом диабета второго типа может быть опосредована генетикой. Известно, что генетические факторы могут играть очень важную роль в ухудшении метаболизма глюкозы. Роль генетических отклонений в начале диабета первого типа хорошо установлена, но было обнаружено лишь несколько генов, связанных с диабетом второго типа. Известно, что дефицит витамина D приводит к метилированию многих генов, а также бета-клетки поджелудочной железы имеют рецепторы для витамина D. Поскольку действие витамина D опосредуется его рецепторами, это подтверждает значение витамина D для функционирования бета-клеток. Исследования показали, что вызванная повышением уровня глюкозы секреция инсулина нарушается как при отключенных рецепторах витамина D, так и при дефиците витамина D. Экспрессия рецептора инсулина и индуцированного инсулином поглощения глюкозы стимулируется витамином D: эти результаты поддерживаются фактами присутствия рецепторов витамина D на бета-клетках и скелетных мышцах, и также способностью дефицита витамина D вызывать резистентность к инсулину и диабет второго типа.

Тем не менее, многие интервенционные исследования не показали влияния витамина D на уровень сахара крови или резистентность к инсулину. Но из этих коротких интервенционных исследований трудно сделать уверенные выводы, поскольку долгосрочная недостаточность не может быть исправлена кратковременным добавлением витамина D. Кроме того, многие из этих исследований проводились среди небольших групп, и применяли различные рецептуры и дозы витамина D. Стоит отметить, что витамин D обладает низкой биодоступностью, когда он вводится перорально, а большинство из этих интервенционных исследований применяли витамин D перорально.

В действии витамина D на метаболизм и гомеостаз глюкозы могут быть задействованы многие механизмы, поэтому необходимы более подробные исследования. Долгосрочные рандомизированные контрольные исследования с точными дозами и рецептурой витамина D или с помощью средств приема, отличных от перорального, могут быть опробованы в будущем.

С помощью систематической стратегии поиска мы собрали все доступные обсервационные исследования, и оценили качество и убедительность данных с помощью GRADE (Grading of recommendations assessment, Development and Evaluation, метод оценки определённых доказательств), что мы считаем сильной стороной нашего исследования. 95% доверительных интервалов не слишком широки, что свидетельствует о клинической значимости витамина D для диабета второго типа.

Несмотря на то, что в обсервационных (наблюдательных) исследованиях участвуют множество субъектов, нельзя исключить риск остаточного смешения, что является ограничением всех обсервационных исследований по сравнению с рандомизированными контрольными исследованиями. Выбор участников обсервационных исследований может быть причиной смешения в этом метаанализе, поскольку пожилые возрастные группы имеют низкие показатели синтеза витамина D от солнечного света.

Кроме того, трудно рандомизировать и сделать слепыми обсервационные исследования. Эти факторы могут способствовать неоднородности и некорректным выводам. Учитывая сильные и слабые стороны, доказательства были оценены как умеренного качества.

Выводы

Наш систематический обзор и метаанализ обсервационных исследований подтверждают обратную связь между дефицитом витамина D и диабетом второго типа. В обсервационных исследованиях существует риск остаточного смешения, а несогласованность между исследованиями увеличивает неопределенность по сравнению с рандомизированными контрольными исследованиями. Тем не менее, с помощью метаанализа обсервационных исследований мы получили ясный признак вреда гиповитаминоза D применительно к распространенности и заболеваемости диабетом второго типа. Поскольку дефицит витамина D в настоящее время является одним из наиболее частых видов недостаточности микронутриентов в мире, мы предлагаем провести крупномасштабные рандомизированные контрольные исследования последствий добавления витамина D как для здоровых, так и для больных людей. Мы также предполагаем, что рандомизированные контрольные исследования должны проводиться долгосрочно, поскольку хроническая недостаточность этого витамина не может быть исправлена его краткосрочным назначением.

Примечание переводчика В общем, теоретических данных об участии витамина D в утилизации глюкозы всё больше, но бесспорных практических подтверждений этому до сих пор немного. Он должен работать, но клинические исследования в целом это не подтверждают. На мой взгляд, в первую очередь дело в способе получения витамина D. Естественный способ – с помощью ультрафиолета – задействует многие другие биологические пути, в частности понижение холестерина и выработку нейромедиаторов. Ничего из этого не будет работать, если принимать уже готовый метаболит, чем витамин D3 и является. В статье упоминалось, что у добавок витамина D низкая биодоступность в сравнении с собственно произведённым, но кроме этого, витамин D собственной выработки остаётся повышенным в крови в несколько раз дольше, чем после приёма добавки. Соответственно, добавки нужно принимать каждый день. Но практически все интервенционные исследования используют только добавки, и нередко протокол состоит в приёме большой дозы витамина D раз неделю, или даже в месяц. Такие интервенции, мягко говоря, не совсем похожи на то, к чему человеческий организм подготовлен эволюцией. Однако дерматологи так запугали всех ультрафиолетом, что предложение облучиться 20 минут в день три раза в неделю ультрафиолетовой лампой, через что проходили все советские дети для избегания рахита, сейчас воспринимается чуть-ли не как предложение лечь в микроволновку. Без шуток, в прогнозе погоды уже дают «ультрафиолетовый индекс», подразумевая что если он «высокий», то нужно намазаться кремом и спрятаться в подвал, хотя разумным было поступить наоборот: чуть-чуть подзагореть и запасти в жире витамина D на долгую холодную зиму.

Во-вторых, коррекция дефицита витамина D определяется не дозой приёма, а уровнем витамина D в крови. По сегодняшним стандартам нормой является уровень 40-60 нанограмм/миллилитр 25(ОН)D в крови. Поскольку витамин D активнейшим образом расходуется всеми клетками человеческого организма, нет одинакового для всех протокола и дозировок его приёма. Эти требования зависят от уровня начального дефицита и потребностей организма. Разным людям потребуется разные дозы и разное время для «прихода в норму». Это и есть та самая «неоднородность», на которую жалуются авторы исследования. Ситуация прямо противоположна клиническому исследованию лекарственных препаратов – в них все участники должны одинаково реагировать на одинаковые дозы. Не удивительно, что клинические исследования показывают невнятные результаты – они используют неприменимую в данном случае методологию.

Ну и как итог: огромный массив данных свидетельствует что достижение уровня 40-60 нанограмм/миллилитр 25(ОН)D в крови несёт разнообразные выгоды для здоровья. Учитывая, что витамин D, вопреки устоявшемуся мнению крайне малотоксичен, всем лишённым солнечного света людям стоит его принимать в дозировке около 5000 МЕ в день. Эта дозировка поддерживается большинством экспертов по витамину D. Даже если пока нет твёрдых клинических доказательств, выгоды от приёма выглядят значительными. Ещё лучше было бы перестать бояться ультрафиолетовую лампу.
Все заметки категории «Жирорастворимые витамины»