Витамин Д и рак простаты - экспериментальные результаты

Я хочу поговорить о раке простаты. Как вы знаете, я принимаю участие в этих исследованиях, хотя это не основная сфера моей деятельности. В основном я занимаюсь беременностью, кормлением и связанными вещами, но это было интересно. Исследования проводились моим университетом, наш онколог пришёл ко мне около пяти лет назад и сказал: «ребята, у вас есть IND для ваших исследований по беременности, я хочу использовать его для некоторых исследований рака предстательной железы». Я согласился, давай сделаем.

Он отправился к главе отделения урологии в нашем медицинском центре, тот выслушал его и сказал: «Исчезни из моего кабинета. Мы не будем этого делать, у нас серьёзные исследования, а не витамины». После нескольких неудачных попыток я играл в гольф с этим парнем, и сказал ему: «Да брось, у тебя тут человек с интересной идеей, дай ему поле для деятельности». Он сдался в конце концов. Результаты были поразительными. Действительно поменялся подход к лечению пациентов с раком предстательной железы в рамках практики нашего медицинского центра.

У меня нет конфликта интересов и мне нечего раскрывать относительно этого разговора.

Моими целями являются:

Этот слайд из времён, когда я был в аспирантуре. Тогда витамин D считался банальностью – мы считали, что всё знаем о его действии. Витамин D вовлечён в гомеостаз кальция в костях, он производится в коже из 7-дегидрохолестерина под воздействием ультрафиолетового излучения. Затем витамин D гидроксилируется в печени, превращаясь в 25(ОН)D₃. В свою очередь 25(ОН)D₃ гидроксилируется в почках, результатом чего является 1,25(ОН)D₃, это активный витамин D, который вместе с паратиреоидным гормоном управляет метаболизмом кальция. Просто. На тот момент мы считали, что это всё.

Как известно, существует две формы витамина D: D₂ и D₃.

Витамин D₂

Витамин D₃

Практически все ранние исследования были сделаны с витамином D₂ в качестве пищевой добавки. Сейчас большинство исследований делается с D₃, но D₂ иногда используется в клинической практике, поскольку это единственная рецептурная форма.

Одна минимальная эритемная доза ультрафиолетового облучения приводит к производству в коже 20 000 МЕ витамина D₃ в течение 24-х часов. Но только в случае светлой кожи. Чем темнее цвет кожи, тем дольше нужно оставаться под солнцем – темнокожим нужно в десять раз больше ультрафиолета, чтобы произвести тот же объем витамина. В северных широтах чернокожие имеют хорошо известные проблемы с дефицитом витамина D, то же самое относится к крайне южным широтам, например, Новой Зеландии.

Витамин D и меланин. В основном пигмент меланин контролируется катионообменным ферментом, который в большом количестве присутствует у цветных людей. В 2005-ом году в журнале «Science» было опубликовано исследование, в котором этот фермент был изолирован, и было выяснено, какой ген (SLC24A5) кодирует его производство. После анализа геномных карт выяснилось, что этот ген исчез или мутировал в европейской популяции около 6000 лет назад, когда, предположительно, наши предки перешли к земледелию от охоты и собирательства. До этого момента мясо и рыба давали достаточно витамина D даже в северных широтах, но после перехода к земледелию предки европейцев начинают терять меланин и светлеть, чтобы получить больше ультрафиолетового излучения от солнца. Как утром уже говорил др. Холик, мы считаем, что механизмом естественного отбора в данном случае был рахит. Дефицит витамина D взывает рахит, а женщина с рахитом имеет искривлённые тазовые кости и не сможет родить. Чем светлее кожа, тем меньше дефицит витамина D в условиях севера, и тем больше потомков.

Этот парень действительно популярен – все, кто говорит о витамине D, используют его фотографию. Но удивительно другое, то, что эти данные не были опубликованы долгое время. Это работа голландской лаборатории, но основной исследователь вырос в Арубе, и он делает очень много этих исследований в жарком климате. На графике уровень витамина D у представителей племён Масаи и Банту, единственное отличие между которыми – Банту вестернезированные люди, а Масаи ведут традиционный образ жизни.

Это уровни витамина D в крови рыбаков и сёрфинг-инструкторов на Арубе, и у них очень высокий уровень витамина D.

Итак, откуда мы взяли уровни, которые считаем нормой сегодня, и за которые до сих пор цепляется Институт Медицины в своих рекомендациях?

Всё возвращается к Джону Хаддаду, который ещё в 1971-ом году собрал первые эпидемиологические результаты (Haddad and Chyu, JCEM 1971, 33: 192-195). Они набирали с помощью врачей тестовых субъектов в Сент-Луисе, критерий включения был одним – отсутствие какого-либо заболевания. Средний результат был 27.3 нг/мл 25(ОН)D₃ в крови. Также были исследованы несколько специфических групп: больные с циррозом печени имели 6.4 нг/мл, очень низкий уровень; и пляжные спасатели имели 64.4 нг/мл, что является весьма высоким уровнем.

И они решили, что уровень спасателей (64.4), это, пожалуй, норма. Но уровень обычных людей (27.3) они сочли достаточным, поскольку у явно больных людей он был ещё ниже (6.4). Все наши недоразумения относительно дозировок витамина D возникают из-за этого допущения. Чтобы обычных людей поднять до уровня спасателей с помощью витамина D из добавок или еды, нужно принимать тысячи МЕ витамина D в день, что противоречит абсолютно всему, что думали о дозировках в то время. На тот момент не было известно, что человеческая кожа производит огромное количество витамина D под солнцем, что очень трудно заменить добавками. В этом случае представления повели за собой науку, а не наука сформировала представления.

Это ещё один широко используемый слайд, отражающий уровни витамина D. Здесь уровни приматов; людей постоянно находящиеся под солнцем; то, что мы считаем «нормой»; при приёме 1000 МЕ; при приёме 4000 МЕ витамина D в день. Это потрясающе. Ещё семь-восемь лет назад, если кто-то предложил бы принимать по 4000 МЕ/день витамина D, его посчитали бы ненормальным. Все были уверены в токсичности витамина D.

В 1999-ом году Рейнхольд Вийт впервые опубликовал свои работы, в которых они сравнивали дозировку в 1000 и 4000 МЕ/день на протяжении нескольких месяцев. Я был одним из рецензентов этой работы для Американского Журнала клинического питания, и подумал, что это может быть очень интересно, тем более что в исследовании были соблюдены все параметры безопасности. Другой рецензент заявил, что даже проведение подобного исследования неэтично, несмотря на то, что никаких проблем с безопасностью не было. В редакции была борьба относительно этого исследования, поскольку некоторые рецензенты не хотели его публикации из опасений, что она вызовет волну отравлений витамином D. Я был в другом лагере и настаивал на публикации, потому что данные говорили не это. Данные говорили, что витамин D безвреден.

В конечном итоге исследование опубликовали, и это было очень важным шагом, поскольку позволило нашей группе делать свои исследования с беременными женщинами в рамках IND. Наша с Кэрол Вагнер работа с беременными женщинами должна была быть оформлена как исследование фармацевтического препарата по требованиям FDA, что просто неслыханно, но они заставили нас сделать это. Мы исследовали всего лишь витамин, а не лекарство, но страх перед токсичностью витамина D был настолько силён, что были применены все меры безопасности. Хорошая сторона в том, что все заинтересованные исследователи стали обращаться к нам, и просить сделать свои проекты в рамках нашего IND и его стандартов, в том числе и относительно рака предстательной железы.

Коллегия по продуктам питания и нутриентам Института Медицины выпустила такие рекомендации по приёму витамина D:

В общем, они заявили, что пока не будет рандомизированного контролируемого исследования, они даже не будут комментировать возможность пользы витамина D относительно состояний, не связанных костями. Кроме одного случая, когда Институт Медицины решил перепугать всех до полусмерти. Из тысячи исследований они нашли несколько, в которых утверждалось, что риск развития неоплазии увеличивается, если уровень витамина D в крови выше 50 нг/мл. В итоге они нарушили собственные правила и проигнорировали невероятное количество данных в пользу нескольких исследований. Институт Медицины установил так называемую U-образную кривую относительно витамина D, подразумевая, что высокие уровни так же опасны как низкие. Они выпустили предупреждение, действующее по сей день, что никто не должен иметь уровень выше 50 нг/мл. Делать подобные выводы на основе таких доказательств полностью нелепо. Эндокринное общество США делает куда более качественную работу относительно оценки данных и рекомендаций, чем Институт Медицины.

Интересно, что не так давно Институт Медицины поднял уровень максимальной переносимой дозы витамина D до 4000 МЕ в сутки, причём у нас уже несколько лет как был IND для этой дозы. Не знаю, следили ли они за нашей работой. Хочется надеяться, что ситуация изменится, потому что сейчас их рекомендации смехотворны.

Ещё один график относительно безопасности. Кресты и кружочки означают гиперкальциемиею и гиперкальциурию (повышенный кальций в крови и моче). За исключением одного странного отклонения можно увидеть, что нет признаков токсичности до дозы в 10 000 МЕ/сутки. И кстати, единственное последствие токсичности витамина D – повышенный кальций в крови и моче. Всё, больше нет ничего, никаких учащённых случаев рака, это домыслы. Единственны побочный эффект витамина D, который нам точно известен – расстройство кальциевого метаболизма, проходящее после отмены препарата.

Могу добавить с точки зрения безопасности. Я был на бесчисленных контрольных комиссиях по нашим работам с беременными, по исследованиям рака и другим. Знаете, сколько сообщений о побочных эффектах приёма витамина D я слышал? Ноль. Ни единого. Я продолжаю повторять – комиссии относительно безопасности витамина D являются пустой тратой огромного количества денег. Они собираются и разрабатывают протоколы безопасности для доз в 2000 или 4000 МЕ/сутки витамина D, чтобы избежать токсичности. Это бессмысленно, они беспокоятся о том, чего нет. Но пока всё это продолжается.

И помимо этого, нет никакой причины принимать больше 10 000 МЕ/день. Исключая, возможно, некоторые патологические состояния, но оптимальный физиологический уровень и лекарственное вмешательство – разные вещи.

Современную картину того, как витамин D действует в клетках сегодня уже представил доктор Хейни, я просто хочу напомнить основное.

25(ОН)D₃ является основным циркулирующим в крови метаболитом витамина D. Этот метаболит доступен клеткам всех тканей тела, клетки могут активировать его, переводя в активную форму 1,25(ОН)D₃ и использовать для клеточных ответов на раздражитель.

Ещё раз на схеме: 7-дегидрохолестерин => D₃ => 25D₃ => 1,25D₃.

Дальше активный витамин D связывается с рецепторами в клетке, практически в каждой клетке человеческого тела есть рецепторы к витамину D (VDR). Получившийся комплекс присоединятся на участок ДНК, в котором расположены гены, экспрессия которых регулируется витамином D (VDRE, Vitamin D response element). В результате производятся специфические протеины (DRIP, Vitamin D Receptor Interacting Protein), обладающие биологическим действием.

Популярная вещь сейчас – вопрос о «свободном» 25(ОН)D3, имеет ли он какое-либо физиологическое значение? Сейчас появились способы измерить уровень свободного 25(ОН)D3, и New England Journal of Medicine посвятил статью этому вопросу в прошлом году.

Суть в чём: свободный 25(ОН)D3 не связан со своим протеином. Есть специальный протеин (vitamin D-binding protein), с которым связывается 25(ОН)D3 и в таком виде находится в организме. В этом случае 25(ОН)D3 не может проникнуть в клетку, за исключением некоторых особых условий. Поскольку 25(ОН)D3 в организме много, по закону больших чисел часть его не свяжется с белком, и будет находиться в свободной циркуляции, имея возможность проникать в клетки. Отсюда делается вывод, что свободная часть может иметь особое значение.

Может и так, но, по моему мнению, это не сильно важно. Во-первых, доля свободного 25(ОН)D3 очень мала, даже если уровень 25(ОН)D3 будет составлять 50 нг/мл, уровень свободного 25(ОН)D3 составляет 5-10 пг/мл.

А во-вторых, дело в самом витамине D, родительском соединении, из которого производится 25(ОН)D3. В отличие от 25(ОН)D3 витамин D очень слабо связывается с белком, и свободный витамин D в избытке в организме. По всему телу из него может производится 25(ОН)D3, я покажу, почему мы так считаем на примере клеток предстательной железы, но мы точно знаем, что это происходит в женской груди. В человеческой груди витамин D переносится из крови в молоко в огромных количествах, и насколько нам известно, не существует особого механизма – транспорт происходит простой диффузией. 25(ОН)D3 не может проникать в молоко, поскольку он прикреплён к транспортному протеину. Т.е. женщина по каким-либо причинам может иметь уровень 25(ОН)D3 в крови 100 нг/мл, но если она не принимала витамин D с едой или не была под ультрафиолетом несколько дней, её молоко будет неадекватно для грудничка по витамину D.

Хорошо, о витамине D и предстательной железе.

Т.е. предстательная железа может взять витамин D, который циркулирует в организме, и превратить его в активные метаболиты, поскольку в клетках есть необходимые для этого ферменты. Метаболиты и делают всю магию. Я не буду говорить сейчас о 1,25(ОН)D₃, но это конечный продукт, он ответственен за все наблюдаемые положительные эффекты.

Так выглядит современная схема метаболизма витамина D в организме, мы опубликовали её около года назад. Акцент в ней на доставку в ткани самого витамина D, а не только его метаболитов.

Период полураспада в циркуляции витамина D составляет около 24 часов. Это причина, по которой он так слабо связан с витамин-D связывающим белком, но с другой стороны, витамин D всегда доступен в большом количестве. 25(ОН)D₃ как клеем приклеен к транспортному белку, и в клетки может попасть очень мало. Но в циркуляции 25(ОН)D₃ живёт около трёх недель. Активный гормон – 1,25(ОН)D₃ – живёт около двух часов, таково его время полураспада. Он весь является «свободным», и не связан с транспортным белком. Как только он произведён, клетки забирают этот метаболит из циркуляции.

Итак, поскольку витамин D не связан с белком, он потоком перетекает в человеческое молоко, это мы с Кэрол Вагнер обнаружили в своём исследовании беременных женщин. Но витамин D также может отправится в любую ткань тела. Помимо известного пути в печень, он попадет в клетки груди, кишечника, кожи, простаты, яичников и т.д. Мозг и нервная система, возможно, используют другой путь.

Комплекс 25(ОН)D₃ и витамин-D связывающего белка может перемещаться из сыворотки крови в клетки с помощью активной системы транспорта: мегалин-опосредованным эндоцитозным путём (megalin-mediated). В частность, так 25(ОН)D₃ попадает в почки. Если эту систему транспорта отключить, то почки перестают выполнять свою функцию по переводу 25(ОН)D₃ в 1,25(ОН)D₃, они просто не могут получить метаболит. Ещё один мегалин-опосредованный путь – через плаценту. Если сравнить пуповинную кровь и материнскую кровь, пуповинная кровь имеет 75% от концентрации 25(ОН)D₃ в материнской крови, поскольку также использует мегалин-опосредованный путь. Возможно мозг и нервная система также используют мегалин-опосредованный путь.

Но большинство других клеток, в том числе и онкоклетки не имеют активной транспортной системы. Они полностью зависят от витамина D, попадающего в клетки простой диффузией, 25(ОН)D₃ в комплексе с белком просто не проникает в клетку. В частности, клетки простаты имеют все ферменты, чтобы самостоятельно завершить физиологический цикл и произвести из витамина D активные метаболиты.

Возвращаясь к U-образной кривой рака простаты и витамина D. Из этого исследования Институт медицины раздул большое дело, но давайте на него взглянем. Они приняли за эталон уровень 25(ОН)D₃ в крови на уровне 49-50 нмоль/л. И обнаружили, что если человек находится выше или ниже эталонного уровня, то риск развития рака простаты повышается пропорционально.

Во-первых, это противоречит результатам других исследований. Во-вторых, это противоречит эпидемиологическим данным – если бы это было так, то инциденты рака простаты увеличивались бы от севера к югу, поскольку чем ближе к экватору, тем больше солнца и больше витамина D. В реальности дело обстоит обратным образом.

Поскольку исследование проводилось в северных странах – Норвегии, Швеции, Польше – то, возможно, дело в сезонных факторах, в скачках витамина D вверх и вниз, чем в абсолютных цифрах. Из вышесказанного можно предположить, что 25(ОН)D₃ не является точным маркером собственно витамина D. Уровень 25(ОН)D₃ может быть высоким долго после того, как витамин D покинул циркуляцию. И наши собственные исследования абсолютно опровергли и данные этой работы, и выводы Института Медицины.

Итак, наши исследования относительно рака простаты.

Мы включали в исследование мужчин с ранней стадией рака предстательной железы и низким риском инвазивного рака, прошедших биопсию, имеющих значение простатического специфического антигена (ПСА) ≤ 10 нг/мл и счёт по шкале Глисона 6 или меньше.

Для таких пациентов урологи рекомендуют «активное наблюдение». Что по факту означает: «сейчас идите домой, приходите через год, мы сделаем ещё одну биопсию и будем смотреть, не стало ли вам хуже».

Наша гипотеза была в том, что доза витамина D 4000 МЕ/день на протяжении 12 месяцев уменьшит уровень ПСА в крови значительного количества участников. То есть мы просто сказали нашим урологам: «вы всё равно через год будете делать биопсию у этих ребят. Давайте часть из них на протяжении года будет принимать витамин D, и мы посмотрим на результат». Это было интервенционное исследование, наше первое исследование, в которое вообще никто не верил. Но мы нашли немного денег, уролога и патолога для чтения результатов биопсии, и всё запустили. Мы заявили одной из целей исследования наблюдение за уровнем ПСА, но это вообще довольно бесполезный маркер. Если смотреть на изменение уровней ПСА, то можно было прийти к выводу, что витамин D бесполезен. Второй, и главной целью исследования было сравнить образцы биопсии тканей до и после интервенции с витамином D. Вот тут произошло всё интересное.

Это схема того, как у мужчины берётся биопсия простаты, и это малоприятный опыт. Зонд входит через анус, 12 игл проникают в предстательную железу, возвращаются с образцами ткани, которые изучает патолог.

Это результаты нашей интервенции с витамином D, группа А – получавшие терапию, группа В – не получавшие. На графике отражена оценка по шкале Глисона, отражающая прогноз заболевания, и чем выше счёт, тем хуже. Это одни и те же люди, проходившие лечение по одним и тем же стандартам в нашем медицинском центре, и даже данные читал один и тот же патолог. Со временем дела всегда становятся хуже, и это видно в группе В, но в группе А, получавшей витамин D, дела улучшились.

Наше исследование не было рандомизированным контролируемым исследованием. Рандомизированное исследование идёт сейчас. Когда мы опубликовали эти результаты, реакция была: «Ого, впечатляет». Нам удалось получить грант, на который было запущенно рандомизированное исследование.

Это уровни 25(ОН)D₃ в крови реальных пациентов. Чёрные кружки означают чернокожих – белые – белых участников. Как и можно было ожидать, чернокожие в большей степени испытывали дефицит витамина D, но после назначенной дозы в 4000 МЕ/день данные сравнялись, и закончили участники приблизительно на одном уровне. Всего участие принимали 132 мужчины, средний возраст участников составлял 65 лет, средний уровень 25(ОН)D₃ на момент вступления был 26.8 нг/мл. Это низкий по сегодняшним меркам уровень, но не ужасный.

Далее мы сделали уже рандомизированное исследование, и его результаты оказались очень интересными.

В общем, у нас есть мужчины, которых доктор отправляет домой, и предлагает выждать ещё год. Некоторые не могут этого вынести. Они не могут жить с раком, и требуют удалить его немедленно. Иногда парни решают сами, часто на них давят жёны. Так или иначе, решение принято.

По стандартам лечения требуется выждать после биопсии два месяца, после чего приступать к простатоэктомии. Это время нужно, чтобы спало воспаление и восстановилась ткань после биопсии. Мы решили разделить отобранных для операции пациентов на две группы – одна за эти два месяца от биопсии до операции будет получать 4000 МЕ/день витамина D, другая будет получать плацебо. По истечении двух месяцев железа будет удалена, и патолог получит её в своё полное распоряжение. Можно делать какие угодно тесты – мы делали масс-спектрометрию ткани, генетики ухватились за эту возможность и сделали секвенирование и сравнение этих групп. Здесь нас ждали действительно важные результаты.

Это данные некоторые из участников, которые я хочу показать. Всего было более 30 участников, но эта выборка позволяет сразу увидеть, кто получал витамин D. Разница между начальным уровнем 25(ОН)D₃ и уровнем выхода через два месяца у тех, кто получал витамин D видна сразу. Так, первый участник №18 поднял за два месяца уровень 25(ОН)D₃ в крови с 11.7 до 36.7 нг/мл. У участников, не получавших витамин D, уровни 25(ОН)D₃ упали. Но дело не в этом. Среди участников были мужчины с неплохими уровнями 25(ОН)D₃, например, 36 нг/мл. Вообще-то, не очень ожидаешь что у них будут серьёзные проблемы с предстательной железой, поскольку если они сдадут тест на «витамин D», то он будет либо нормой, либо на нижней границе нормы, в зависимости от методики.

Совсем недавно вышло это исследование: «Наконец, пропущенное звено между витамином D и раком простаты». Оно было опубликовано в ScienceDaily Finally: Missing link between vitamin D, prostate cancer.

Суть его в чём: известно, что витамин D, помещённый на клетки рака простаты, ингибирует их рост. Исследователи решили найти причину этого. Выяснилось, что витамин D усиливает экспрессию гена GDF-15 (growth differentiation factor 15), который кодирует одноимённый белок. Этот белок является медиатором воспаления. Исследователи не обнаружили экспрессии гена GDF-15 ни в здоровой ткани простаты, ни в раковой, но обнаружили равномерно низкий уровень GDF-15 в образцах ткани, содержащих воспаление. Поскольку воспаление считается причиной многих видов рака, включая простату, желудок, и толстую кишку, исследователи пришли к выводу что GDF-15, подавляя воспаление, поддерживает здоровой ткань простаты и препятствует развитию заболевания.

Я когда прочёл это, позвонил руководителю нашего исследования и генетикам, и спросил: «Ребята, вы делали тепловую карту экспрессии генов наших пациентов. Какие там гены активируются?».

Любуйтесь – GDF-15 на самом верху. Эти тепловые карты результат работы наших генетиков, и здесь разница в экспрессии генов в клетках ткани простаты между группами пациентов получавших витамин D и получавших плацебо.

Мы видели, что было изменение в уровнях 25(ОН)D₃ после двух месяцев приёма витамина D, но оно было небольшим. Но спросите себя, что должно было быть большим? Количество циркулирующего в крови витамина D. Оно возросло с нуля до возможно 30-40 нг/мл с нашим протоколом ежедневного приёма. Уровень 25(ОН)D₃ изменился незначительно, но дело и не в нём, действовал свободный витамин D, прекурсор 25(ОН)D₃. Он из кровотока с помощью обычной диффузии проникал в клетки предстательной железы и запускал каскад реакций.

Можно увидеть, как много генов активировал витамин D в сравнении с плацебо, но кое-что отсутствует. Не включен ген, производящий 24-гидроксилазу (Vitamin D3 24-hydroxylase). Это ключевой момент. 24-гидроксилаза является ещё одним метаболитом, только она дезактивирует 1,25(ОН)D₃, не даёт работать самому активному метаболиту витамина D. Витамин D не только включает нужные для борьбы с воспалением гены, от ещё и отключает препятствующие.

Под занавес хочу вас оставить с этим. Это работа наших генетиков, показывающая инициацию метаболических путей при приёме «всего лишь» витамина D.

Вот ещё одна математическая модель изменений в экспрессии генов в клетках предстательной железы при проведении терапии витамином D. Это невероятно, на самом деле. Действие идёт через сигнальные пути MAPK (mitogen-activated protein kinase — митоген-активируемая протеинкиназа), эти пути являются частью воспалительного процесса. Витамин D через действие на эти пути уменьшает воспаление. Это именно то, что нашла группа, работавшая над геном GDF-15.

Итак, при раннем раке предстательной железы витамин D может улучшать прогноз течения заболевания пациента, предположительно, путём уменьшения воспаления. Будет ли витамин D иметь эффект на более поздние стадии и агрессивный рак предстательной железы? Я не знаю. У меня нет ответа.

Это ткани тех же пациентов, с которыми мы делали масс-спектрометрию. Т.е. взяли срез ткани, и сканировали его с помощью волн разной длинны чтобы увидеть разницу в белковом и липидном профиле. И разница в профилях не только была, она вопиюща. Только по снимкам с лёгкостью можно определить, кто получал витамин D, а кто нет.

Ещё один слайд, это липидный профиль этих срезов.

Вывод, к которому я хочу подойти: терапия с витамином D в дозе 4000 МЕ/день приводит к значительным изменениям в ткани предстательной железы. При этом уровень 25(ОН)D₃ в крови меняется незначительно, но есть значительные изменения в количестве собственно витамина D в циркуляции.

Это приводит нас к заключению, что уровень 25(ОН)D₃ не является единственным значимым показателем. Это важный маркер, особенно для здоровья костей, но также очень важно иметь адекватный статус самого витамина D, на что до недавнего времени не обращали внимания.

Единственный способ достичь этого – принимать витамин D каждый день, или находится под достаточной дозой ультрафиолетового излучения через день. Для получения общего эффекта нельзя принимать витамин D раз в неделю, раз месяц или раз в два месяца. Не сработает. На графике приём витамина D выглядит как всплеск – подъём и спад, он испарился за несколько дней. И когда у вас нет прекурсора, нечему диффундировать в ткани, и клеткам не из чего производить активные метаболиты.

Я хочу ещё раз вернуться к этому слайду и напомнить важность простой диффузии витамина D в ткани, которые не имеют системы активного транспорта для 25(ОН)D₃ связанного с белком.

Заключение.

Ещё раз отмечу, что витамин D имеет значение не как прекурсор, а выступает как самостоятельный игрок, проникая в ткани. И уже в тканях происходят глубокие изменения, за которые он ответственен. В этих тканях не может действовать комплекс 25(ОН)D₃ и белка.

Одна из вещей, которая навела меня на эти размышления, была работа Ричарда Галло (Richard Gallo). Он дерматолог здесь, в Калифорнийском Университете в Сан-Диего. Их группа занималась атопическим дерматитом, и тем, как в кераноцитах (клетках кожи) производится кателицедин (cathelicidin - антимикробный пептид).

Они использовали наш IND и наш протокол, и давали 4000 МЕ витамина D в день своим пациентам на протяжении 30 дней. Они обнаружили что активность кателицедина в клетках кожи возросла многократно, иногда в тысячи раз. Разумеется, уровень 25(ОН)D₃ тоже возрос, но только до 13 нг/мл. Нельзя ожидать такого ответа всего лишь от роста до 13 нг/мл. Нормой сейчас считается 30-40 нг/мл 25(ОН)D₃ в плазме крови. 13 нг/мл – это недостаточность. Но мы точно знаем, что уровень витамина D возрастает стремительно при каждом приёме, а также знаем, что клетки кожи обладают всем биохимическим аппаратом для производства из витамина D активных метаболитов, но не имеют мегалин-опосредованного транспорта. Можно предполагать, что в кераноциты проник витамин D из циркуляции в кровотоке, и там сделал свою работу. Я не знаю, как объяснить эти результаты, если смотреть только на 25(ОН)D₃.

Дело в том, что всё это очень сложно доказать. Очень трудно замерить, сколько витамина D попадает в живую клетку, и что она с ним делает. Чуть ли не единственный способ увидеть движение витамина D – замерить, сколько его попадает в человеческое молоко, и соотношение между уровнями в крови и молоке. Но на уровне отдельной клетки отследить течение витамина практически невозможно.

Так что пока у нас только косвенные доказательства, но я убеждён, что наши выводы верны.

Это люди, принимавшие участие в исследовании, но фактически им руководил Sebastiano Gattoni-Celli, тот самый онколог. Он его задумал, и сделал огромный объём работы.

Спасибо.