Почему грязь и микробы могут быть полезны для нас

Сегодня вечером мы поговорим о вещах, которые нельзя увидеть. О микробах. Название моей книги «Дайте им есть грязь», и мы перейдём к этому через секунду. Я всю жизнь изучаю диарею, поэтому у меня очень извращенное чувство юмора, и я должен предупредить о фекальном содержании этой лекции.

Это милый младенец, но к концу этой лекции я хочу, чтобы вы увидели его по-другому: покрытым микробами. По сути это действительно будет разговор о детях и микробах, о том, как микробы влияют на детей и их развитие. Но для начала нужно вернуться далеко в прошлое, и рассказать, как мы дошли до той точки, где находимся сегодня, и как наши знания полностью изменили взгляд на мир микробов.

Итак, конец семнадцатого века, 1683 год, если быть точным, и это Антони ван Левенгук. Он производит и продаёт линзы. Он любит свою работу, постоянно возится с линзами, создаёт увеличительные стёкла, чтобы рассматривать ткани, цвета и прочее. Левенгук настолько хорош в шлифовке линз, что создаёт первый микроскоп. А если у вас есть микроскоп, то естественно начать рассматривать в него разные вещи. Левенгук увидел, что капля дождевой воды кишит какой-то жизнью, как и многое другое. Но потом он поставил замечательный эксперимент – решил посмотреть, что у него во рту. Не знаю, отчего это пришло ему в голову, но он взял пробу с внутренней стороны своей щеки, и увидел в ней множество этих извилистых штук. Он назвал их Animalcule (маленькие животные). Разумеется, это были микробы, и никто никогда не видел ничего подобного. Левенгук сделал тогда своё потрясающее заявление о том, что в Нидерландах живёт меньше людей, чем животных у него во рту. Так родилась микробиология.

Никто ему разумеется не поверил, и все посчитали, что человек не в себе. Левенгук писал о своих результатах в Королевское научное общество, но его сообщения отправлялись в мусорную корзину. Но в конце концов лабораторию Левенгука посетила научная делегация, и убедилась, что он был прав.

Люди, не являющиеся микробиологами, зачастую не осознают, что мы живём в микробном мире. Даже воздух, которым мы дышим, создан микробами. Кислород создали первые микробные формы жизни. И если посмотреть на дерево жизни, то животные и растения – только две крошечные веточки на нём. Остальные ветви дерева жизни – микробы. Они невидимы, но являются основой жизни на Земле. Да и мы сами произошли в процессе эволюции от микробов. Очень важно помнить, что микробы есть всегда и повсюду, даже если мы не можем их видеть.

В нашем историческом путешествии давайте перейдём к концу 1800-х годов. Эти два джентльмена очень известные персоны: немец Роберт Кох и француз Луи Пастер. И они ненавидели друг друга. Помимо того, что они были соперниками на научном поприще, возможно дело было в национализме, кто знает. Но в любом случае, в своих лабораториях эти господа доказали, что микробы могут вызывать болезни. И это был потрясающий поворот событий, потому что до этого никто не знал причин заболеваний. Были всевозможные гипотезы, к примеру, «миазмы» и плохой воздух, но никто не знал достоверно. Луи Пастер также показал, что если с помощью тепла убить эти бактерии – пастеризация – то можно остановить распространение болезни. Всё это вызвало основательно иной способ мышления: «если бактерии плохие, то убить их – это хорошо».

И общество начало массированную компанию по очистке нашего мира. У нас появился водопровод и канализация, а позже антибиотики. Это были чудо-препараты, теперь можно было лечить прежде неизлечимые болезни, например, сифилис, гонорею, и туберкулёз. Позже мы изобрели вакцины и концептуально оформили практический подход к гигиене.

И к настоящему моменту мы отлично научились убивать микробы, заурядное дезинфицирующее средство для рук теперь убивает 99,9% бактерий. Отлично, да? Мы можем вообще избавиться от этих штук. До 1930-го года смертность детей в возрасте до года составляла 30-40%, сейчас она меньше 0,1%, и в целом люди живут дольше благодаря гигиене.

Всё это привело к уверенности, что гигиена работает. Вот список некоторых опасных инфекционных болезней, и количество заболеваний каждой из них за последние 50 лет только сокращается.

Это потрясающе. Я имею в виду – ну когда вы последний раз слышали о ревматической лихорадке? Её нет больше.

Гепатит А и туберкулёз всё ещё с нами, но количество заболеваний низкое, на самом деле. Корь и свинка? Я помню, что когда я был ребёнком, то подцепить свинку было большой проблемой – это тяжёлое заболевание. Современные дети не заражаются этим больше. Хорошо, мы действительно улучшили наш мир. Но теперь сюжет становится запутанней.

Давайте взглянем на обратную сторону всего этого. Те же 50 лет, и взрывной рост заболеваемости астмой, диабетом, ожирением, аутизмом, воспалительными заболеваниями кишечника. Подумайте о болезнях, поражающих наше общество сегодня – они отличаются от тех, которые были у нас во времена инфекционных заболеваний. Что происходит? 50 лет – это всего лишь два поколения людей, и мы не изменились генетически, что-то изменилось в нашем мире.

И это подводит нас к тому, что мы называем «гипотезой гигиены». Суть её состоит в том, что мы живём в слишком большой чистоте. Мы лишаем наши тела микробов, которые им нужны, и это имеет большие последствия.

Когда вы смотрите по сторонам, вы видите не только людей. Вы видите людей, покрытых микробами. На вас и в вас микробов по меньшей мере столько же, сколько клеток в вашем теле. Генетического материал ваших микробов в 15 раз превосходит ваш собственный. Мои студенты выходят из себя, когда я говорю им, что они больше микробы, чем люди.

Так что микробов много, но можно задаться вопросом – откуда мы это знаем? Вспомните, что 10-15 лет назад были большие усилия по секвенированию человеческого генома. Человеческий геном в итоге секвенирован, последовательность оснований определена, но что делать дальше? И возникла блестящая идея – давайте секвенировать геном человеческих бактерий, тем более что их огромное количество. Этот проект получил название «Проект микробиом человека», и был завершён в 2017-ом году. Он важен оттого, что наши бактерии ведут себя не так, как «дикие». Если попытаться взять бактерии с поверхности вашей кожи и высеять на питательную среду – они не растут. Одна из причин известности кишечной палочки (Escherichia coli) состоит в том, что доктор Эшерих в конце 19-го века открыл её, высеивая частицы своих фекалий на питательную среду. Кишечная палочка известна только оттого, что её можно вырастить в чашке, она переносит воздух. Большинство бактерий в человеческом кишечнике анаэробные, они сразу гибнут на воздухе. Так что их нельзя выращивать, но можно секвенировать их геном. И делая это, можно получить каталог микробов, живущих в нас. И когда это сделали, оказалось, что все люди разные, у каждого человека свой набор бактерий. И цифры были поразительными. В вас и на вас сто триллионов бактерий (10¹³).

Микроорганизмы существуют во всевозможных формах и размерах, бывают теми, что мы называем грамположительными и грамотрицательными, некоторые могут жить на воздухе, некоторые нет. Знаете, быть учёным – это иметь возможность делать неожиданные эксперименты. Однажды я ночевал в лаборатории, и после того как почистил зубы, решил повторить эксперимент Левенгука. Я взял образец со внутренней стороны щеки и положил его под микроскоп. Он на слайде слева. Прекрасная клетка с великолепным большим ядром – это я. Но все эти маленькие точки, окружающие её – микробы. У меня во рту микробы, они живут там, это нормально. Вы можете повторить эксперимент сами, и будет тот же результат. Мы живём с ними, всё в порядке.

В человеческом теле микробы живут везде, где тело встречается с окружающей средой. Во рту, в носовых пазухах, (каждый раз, когда вы вдыхаете, вы фильтруете воздух), на коже. Но кожа не вся одинакова. Кожа на внутренней поверхности руки отличается от кожи подмышек, поскольку в подмышках выше влажность, там живут другие бактерии. Разница есть даже между правой и левой рукой – мы делаем ими разные вещи, руки подвергаются воздействию неодинаковой окружающей среды, и в результате на них живут разные микробы. Мочеполовые пути – особенно у женщин – там очень много бактерий, и они на самом деле делают много хорошего, предотвращая инфекции. Но большинство бактерий в кишечнике, и чем глубже по нему спускаться, тем их становиться больше. И самый конец пищеварительного тракта, где нет воздуха, заполнен микробной пастой. Там живёт большинство бактерий человеческого тела.

Когда человек рождается, ему уже нужны микробы, поговорим об этом через мгновенье. У маленького ребёнка своего рода детские микробы. После того, как человек становится взрослым, микробом остаётся в значительной степени постоянным на протяжении всей вашей взрослой жизни. При условии, конечно, что вы не делаете чего-то радикального: переезжаете в другую страну, становитесь вегетарианцем, или другим способом меняете диету. Но после того, как вам исполнится 65 или около того, ваши микробы просто обрушиваются. Мы не понимаем пока в чём дело, но у пожилых людей микробиом очень отличается. Но большую часть взрослой человеческой жизни микробиом постоянен, если только не принимаются курсы антибиотиков.

Может возникнуть вопрос – а нужны ли микробы для жизни? И ответ – да, нужны. Этому утверждению есть несколько экспериментальных доказательств. У этого мальчика не было иммунной системы – это определили ещё до рождения. Это означало, что он умрёт вскоре после рождения, поскольку не способен будет бороться с заболеваниями. Мальчик появился на свет путём кесарева сечения в стерильной камере, его положили в стерильный контейнер, и кормили стерильной водой и пищей. Кишечные микробы делают некоторые витамины, необходимые для жизни, и за этим нужно было следить тоже. Ребёнок прожил в этом изолированном контейнере 12 лет, и стал известен как «мальчик в пузыре», но в итоге умер от инфекции. Ему дали жизнь, но эта жизнь не была нормальной, и теперь мы знаем, что с организмами, свободными от микробов, очень многое идёт не так.

Тот же вид эксперимента можно повторить с животными, рождёнными с помощью кесарева, и содержащимися в стерильной камере. Мы называем их «стерильными животными», но в действительности это безмикробные животные, живущие на стерильной пище и воде. С их помощью можно получить огромное количество информации. У них кишечник не развит правильно, иммунная система не развита правильно, и даже мозг не развит правильно. Это физиологически неполноценные животные, микробы нужны, чтобы организм развивался нормально.

Хорошо, микробы нужны для жизни, а что насчёт болезней? Вот список некоторых, но далеко не всех болезней, при которых были показаны различия в микробиоме. Далеко не все из них можно связать микробиомом, но у людей с этими болезнями микробиом действительно разбалансирован, и мы называем это состояние дисбиозом. Это не значит, что дисбиоз вызывает все эти состояния. К примеру, при воспалительных заболеваниях кишечника непрекращающееся воспаление, скорее всего, повлияет и на микробиом, но дисбиоз – явное указание на то, что что-то идёт не так, и у нас есть некоторые доказательство того, кто микробы вносят свой вклад в развитие этих заболеваний.

Так что отличие в микробиоме здоровых и больных людей действительно волнующе – возможно, так можно получить какую-то информацию – но ещё больше волнующим является тот факт, что мы можем повлиять на ситуацию. И здесь мы подходим к моей любимой теме – пересадке фекалий (пересадке кала). Вы, вероятно, слышали о пересадке фекалий в связи с псевдомембранозным энтероколитом. Это опасное инфекционное заболевание, возбудителем которого является бактерия Clostridium difficile.

Если вы обратитесь в госпиталь, скажем, за операцией на тазобедренном суставе, хирург накачает вас антибиотиками, и это хорошо – так вы избежите инфицирования во время и после операции. Антибиотики – они как ковровая бомбардировка, уничтожают все микробы в вас и на вас. Место освобождается, C. difficile может проникнуть, размножится и вызвать инфекцию, которая является опасной для жизни. И как её лечить? Антибиотики вызывают эту инфекцию, и терапия антибиотиками способна вылечить не больше 20% случаев. При пересадке фекалий – а это означает именно то, как звучит – кал здорового человека с помощью специальной трубы переносится в кишечник больного, процент выздоровлений составляет 96%. Удивительно. Я понимаю, что это отвратительно, но если вариантов два: смерть или пересадка фекалий, ну каким будет выбор, честно. Поэтому в сфере исследований микробиома сейчас большое воодушевление – мы можем изменить микробиом и повлиять на ситуацию. Мы не можем менять гены, генная терапия остаётся пока фантастикой, но мы можем сменить набор микробов, и это новый способ вмешательства.

Давайте поговорим о начале жизни. Во время вашего рождения ваша мать должна дать вам первый и лучший из всех подарков на день рожденья – дозу фекальных и вагинальных бактерий. Это, конечно, не то, что можно положить в коробку, но для человека это очень важное событие. Эта доза микробов запускает иммунную систему, и фактически даёт сигнал к началу самостоятельной жизни. Если этого не произошло, например, ребёнок появился в результате кесарева, то будут последствия.

Те, кто имеют детей, знают, что пока ребёнок на грудном вскармливании, его кал пахнет не так уж плохо. Но как только начинается прикорм твёрдой пищей – хоть святых выноси. Каждый раз меняя подгузники можно определённо сказать, что что-то происходит. Происходит смена микробиома кишечника в ответ на новую пищу, и он будет нестабильным до возраста около двух лет. К двум годам начинают происходить несколько значительных событий в развитии организма, и одно из них – изменения в иммунной системе.

Я хочу привести один пример того, как микробиом влияет на иммунную систему, и он касается астмы. Астма, по сути, это воспаление в лёгких, в результате чего у человека возникают проблемы с дыханием, и он вынужден пользоваться этими ингаляторами, в которых содержаться стероидные противовоспалительные средства, ослабляющие воспаление и позволяющие легче дышать. Когда я был маленьким, во всей нашей школе был только один ребёнок с астмой, и когда он пользовался своим ингалятором, на него смотрели как на мутанта – никто больше так не делал. Сейчас на детской площадке то один, то другой ребёнок делают затяжки ингаляторами – астма у 25% детей. Это удивительно – прошло совсем немного времени, и что-то изменилось драматически.

Астма является одной из болезней развитых стран, о взрывном росте которых за последние 50 лет я говорил ранее. Из слайда видно, что самые высокие уровни заболеваемости наблюдается в развитых странах. США, Канада, Великобритания, конкретно Шотландия имеет максимальные уровни заболеваемости, Австралия. Что происходит в этих странах? Есть разного сорта теории, особенно учитывая, что в Африке, например, астмы практически нет. Да, в Африке есть инфекционные заболевания и высокая детская смертность, но нет астмы.

Давайте рассмотрим некоторые подсказки. Если ребёнок живёт в деревне, то заболеваемость астмой на 20% ниже, чем в городе. Способ, каким ребёнок пришёл в этот мир имеет значение – кесарево сечение повышает риск заболеть астмой на 20%. Курс антибиотиков на раннем этапе жизни повышает риск заболеть астмой, и, наконец, дети, находящиеся на грудном вскармливании, имеют гораздо более низкие шансы заболеть астмой. И что общее во всех этих случаях? Микробы.

Я заинтересовался этим случайно. Знаете, я изучаю диарею всю мою жизнь, и это не шутка. А моя жена педиатр. Однажды я пришёл домой – мы в то время изучали способность антибиотиков изменять микробиом лабораторных животных – и сказал ей: «Джейн, антибиотики изменяют частоту диареи у лабораторных мышей». На что она мне ответила: «Бретт, курс антибиотиков в первый год жизни повышает риск детей заболеть астмой». Я ей не поверил, и пошёл в библиотеку. Ребята, вы знаете что жёны всегда правы, и она оказалась права. С тех пор появилось множество исследований, показывающих эту связь. Но затем мне стало любопытно, а существуют ли экспериментальные данные, демонстрирующие связь межу антибиотиками, микробами и астмой. Я их не нашёл, существовали только сообщения о корреляции. Тогда я убедил одного из своих аспирантов запустить серию экспериментов на мышах – просто давать им антибиотики, и смотреть, что будет. И мы обнаружили, что если давать антибиотики очень молодым, ещё питающимся молоком мышам, то уровни заболеваемости астмой бьют все рекорды – мы никогда не видели такого. Но если давать антибиотики взрослым животным, то нет никакого эффекта. Так что, похоже, антибиотики влияют только на раннем периоде жизни.

Это было интересно, и мы продолжали наблюдения некоторое время, но мыши – не дети. Что насчёт детей? Мы сделали большое исследование детей в Канаде, в котором сравнили микробиом детей в возрасте трёх месяцев и одного года. Мы выбрали эти два возраста, поскольку они коррелировали с возрастом мышей из предыдущего исследования. Мы обнаружили, что если в фекалиях трёхмесячных младенцев есть четыре определённые вида микробов, то риск развития астмы в будущем является очень низким. Если их нет – риск возрастает значительно. Эти микробы являются фактически защитой. Но защитный эффект можно получить только на раннем этапе жизни – в год уже поздно, нет корреляции между составом микробиома и риском астмы у годовалых детей.

Эти открытия привели, разумеется, к мысли о том, что если вернуть детям отсутствующие микробы, то можно предотвратить астму и многое другое. Мы не знаем, так ли это, пока нет ответа. Но мы можем попытаться указать причину. Из исследований с безмикробными мышами мы знаем, что микробиом влияет на развитие иммунной системы, и возможно, отсутствие определённых видов микробов настраивает иммунную систему на более аллергическое состояние, в то время как при их наличии развивается более нормальная иммунная система. В другом исследовании перенос детских фекалий, содержащие эти четыре вида защитных бактерий смог защитить от астмы безмикробных мышей с индуцированной астмой. Мы очень воодушевлены этими результатами, поскольку всё выглядит так, что эти микробы имеют защитный эффект. Это один из примеров того, как влияя на микробы в раннем возрасте, можно повлиять на будущую жизнь.

Ещё один пример из темы, о которой говорят постоянно – ожирение. Мы все знаем, что ожирение среди взрослых является проблемой уже довольно давно, но теперь большой проблемой стало ещё и детское ожирение. Джефри Гордон в Сент-Луисе сделал довольно простой, но увлекательный эксперимент: он пересадил фекалии от ожиревшей мыши худой, и она ожирела. Обратное тоже сработало: фекалии худой мыши, пересаженные в ожиревшую, заставили последнюю похудеть. Затем он вязал фекалии от человеческих близнецов, один из которых был ожиревшим, а другой нет, и поместил их в нормальных мышей. Получившая фекалии человека с нормальным весом мышь осталась худой, а вторая ожирела. Эффект был просто из-за переноса микробов, и это говорит нам, что микробиом кишечника активно вовлечён в поддержание веса. Всё это становится очень увлекательной областью.

Мы, конечно ещё не знаем всего, но к примеру, один из членов Канадского института перспективных исследований, Эран Элинав, провёл очень изящные эксперименты, чтобы показать, как микробы вовлечены в набор веса. В его эксперименте люди носили мониторы глюкозы. Резкие всплески глюкозы в крови предрасполагают человека к ожирению, а впоследствии к диабету, и их нужно избегать. Затем он учёл характеристики индивидуального микробиома и все продукты, которые употребляли эти люди, и на основании этих данных построил биоинформационную платформу, способную дать прогноз, какая еда вызовет всплеск глюкозы у конкретного человека. По сути, персонализированная диета, основанная на типе бактерий. Одни люди спокойно могут есть мороженное, но не пиццу, а другие наоборот. У каждого есть разный набор микробов, который опосредует различный глюкозный ответ. Более интересно, что когда люди начинают следовать этой персонализированной диете, результаты на порядки превосходит результаты классических диет. Это по-прежнему новая область, но дело идёт к появлению индивидуализированных диет на основе микробиома, которые должны будут стать прорывам в деле контроля веса и борьбы с ожирением.

Воспалительные заболевания кишечника: болезнь Крона и разные виды колитов. Это очень неприятные тяжёлые заболевания, при которых кишечник «горит огнём». Мы всегда знали, что бактерии как-то связанны с этим состоянием, но это загадка из разряда «курица или яйцо»: кишечник воспалён, поэтому в нём другие микробы, или другой набор микробов является причиной воспаления, проникая через стенки кишечника. Это ещё одна сфера, где широко использовалась пересадка фекалий, принёсшая интересные результаты. Были как впечатляющие успехи, так и не менее впечатляющие неудачи. И в целом что удалось узнать – всё зависит от донора. Донор А по неизвестной причине не сработал, попробовали донора Б – и как по волшебству удалось исправить синдром воспалённого кишечника. В будущем здесь может прогресс, если нам удастся узнать, что есть у донора Б, чего нет у донора А. Вообще в этой сфере сработали только пять или около того пересадок, когда в случае псевдомембранозного энтероколита пересадка работает всегда. Но это можно понять, ведь по сути вы помещаете бактерий в воспалённый кишечник, и хотите от них чтобы они потушили воспаление, убрали его причину, а затем заново заселили пространство. Это гораздо более сложная задача, чем просто заселить кишечник, зачищенный антибиотиками, на что способна практически любая бактерия.

Продолжая говорить на тему пересадки фекалий (уже почти выглядит как будто я одержим этим), нужно отметить что это безопасная процедура. Разумеется, мы проверяем доноров на известные заболевания, такие как гепатит и СПИД, и помимо этого не отмечено никаких проблем с безопасностью. Единственный побочный эффект был отмечен в случае близняшек, одна из которых была здоровой, но имела лишний вес, а другая была худой, но страдала от воспалительного заболевания кишечника. После пересадки её состояние улучшилось, но она набрала вес. Теперь винит сестру за это. Это единственный отмеченный случай неблагоприятных последствий процедуры. Но мы продолжаем беспокоится о возможности присутствия бактерий, о которых мы не знаем. Поэтому продолжаются попытки вырастить нужные микробы в лаборатории, упаковать их в таблетку, и доставить по назначению. Кое-что получается, здесь, в Канаде, такими экспериментальными таблетками удалось вылечить два случая псевдомембранозного энтероколита.

Поскольку, как я уже упоминал, я работаю с диареей, то могу заявить, что мы видим удивительные различия в восприимчивости к диарее. Вы сами наверняка отмечали это: к примеру, на свадьбе 100 человек ели оказавшийся испорченным картофельный салат, 20 человек заболели, а 80 нет. Но вы вряд ли задумывались о причинах, а для меня это работа. Я могу сказать, что результат зависит от микробов. Пересадка фекалий от мыши, буквально умирающей от диареи, к здоровой мыши, значительно ухудшает состояние последней. И наоборот, пересадка фекалий от невосприимчивых мышей значительно улучшает состояние больных животных. Наша лаборатория очень активно ищет конкретные виды микробов, останавливающих диарею.

Пожалуй, самая увлекательная область во всей сфере этих исследований – ось кишечник-мозг. Влияние кишечных микробов на мозг. Мы знаем, что мозг контролирует кишечник, его подвижность и прочее, но мы не понимали, что происходящее в кишечнике влияет на мозг. Через мгновение поговорим о тревоге, депрессии и стрессе, но сейчас я хочу поговорить об синдроме дефицита внимания и аутизме – заболеваниях развитых стран. Каждый раз, когда речь заходит о заболевании, распространённом в развитых странах, стоит думать о микробах, потому что связь скорее есть, чем её нет. В случае аутизма, как и в других случаях, пробовали применять пересадку фекалий, но без определённого результата – были как успехи, так и неудачи, и это по-прежнему очень сложная область для работы. Но мы начали понимать, что кишечные микробы действительно влияют на работу мозга: они производят прекурсоры нейротрансмиттеров, влияют на нервы, идущие в мозг, и в определённой степени регулируют его работу. Появилось множество увлекательных исследований, показывающих, что мозг и поведение контролируются микробами. Это очень новая область, в которой многое сейчас происходит.

Хорошо, есть вещи, касающиеся действительно всех. Запах человеческого тела – наверняка интересовались, откуда он берётся. Человек не имеет запаха – запах является результатом работы бактерий, живущих в подмышках. В результате их жизнедеятельности появляются молекулы, воспринимаемые нами как плохой запах. Дезодоранты предназначены для уничтожения бактерий, и удаления таким образом запаха. Та же история с запахом изо рта – пахнут бактерии, живущие во рту. Если взять антибактериальные ополаскиватели, то результат их применения не всегда будет однозначным. После полоскания рта он действительно становится почти стерильным, но очень быстро снова заселяется микробами. Может случиться так, что повторно заселятся неправильные микробы, и запах никуда не денется. Я просто хочу, чтобы вы переосмыслили эти вещи, потому что традиционно считалось, что человек пахнет потому что у него вонючие гены, или что-то в этом роде. Нет, это взаимодействие с микробами.

Вот действительно прискорбный список, о котором не хочется долго задумываться: десять причин, из-за которых вы умрёте.

Если рассмотреть этот список, то как думаете, сколько причин связанны с микробами? Грипп вызывается вирусом, а пневмония – вторичное осложнение, вызываемое стрептококком. Это бактериальное, можно учесть. А остальное? Единственная причина смерти из этого списка, не имеющая связи с бактериями – несчастные случаи. Но во всех остальных причинах замешаны микробы, и свидетельства этом становятся очевидней и очевидней по мере увеличения наших знаний.

Давайте возьмём для примера сердечные приступы и инсульты. Причиной и того, и другого является атеросклероз – потеря эластичности артерий и образование в них бляшек. Все говорят вам, что атеросклероз развивается потому что человек ест слишком много мяса и животного жира, но оказывается, что бактерии играют центральную роль в его развитии.

Один из компонентов красного мяса – фосфохолин (Phosphocholine) – бактерии в человеческом кишечнике разрушают до другой молекулы – триметиламиноксида (Trimethylamine N-oxide, TMAO). Триметиламиноксид попадает в кровь и фактически со временем вызывает атеросклероз. Если взять безмикробных мышей, и начать их кормить этим всем, они не развивают атеросклероз – у них нет бактерий, нужных для первого шага. Здесь может быть объяснение того, отчего вегетарианцы гораздо меньше подвержены сердечно-сосудистым заболеваниям – они не едят красное мясо. Но гораздо более захватывающая перспектива открывается после других опытов, опять же на мышах. Если мышам вместе с вредной едой давать фермент, блокирующий бактериальное производство триметиламиноксида, у них не развивается атеросклероз. Представьте себе лекарство, предотвращающее атеросклероз и сердечные приступы. По сути дела, оно будет нарушать первый шаг в биохимической цепочке синтеза триметиламиноксида, воздействуя на микробиом кишечника. Его ещё нет, но это вопрос нескольких лет.

В очень забавном эксперименте они каким-то образом убедили вегана съесть стейк. Этот человек не ел мяса ни разу в своей жизни, не представляю, сколько они ему заплатили. Однако он съел стейк, исследователи посмотрели, что происходит со всеми этими молекулами, и ответ был – ничего. Эти имеет смысл, поскольку у него нет микробов, разрушающих мясо. Если он продолжит есть мясо, то ситуация, скорее всего, изменится.

Другая область – это химиотерапия при онкологических заболеваниях. Сейчас выходят удивительные исследования в области реакции на химиотерапию. Вы все слышали о случаях, когда люди проходили химиотерапию, и она для них не работала, но срабатывала на других. Успех определённого вида химиотерапии – ингибирования белка PD1 – как оказалось, зависит от микробов. Скажем так, микробиом создаёт среду, в которой терапия срабатывает. И сейчас фактически перед химиотерапией делают анализ микробиома, и на его основе решают, сработает ли химиотерапия в конкретном случае, стоит ли её проходить. Такой подход меняет химиотерапию, опять, благодаря микробам.

Хорошо, давайте вернёмся к мозгу, поскольку это одна из самых интересных областей. Если взять мышь, находящуюся в состоянии стресса, тревоги и депрессии (не спрашивайте, как мы это делаем, но способы есть, поверьте), и пересадить её фекалии нормальной мыши, то нормальная мышь становится депрессивной, тревожной, и стрессовой. Эти результаты были повторены неоднократно, хотя и не до конца ясно, распространяются ли они на другие виды животных. Есть данные, что если мать находится в депрессии во время родов, то угнетённое состояние передаётся ребёнку – возможно с помощью микробов. Было замечательное большое исследование в Великобритании, относительно использования антибиотиков людьми. У вас здесь отличная система общественного здравоохранения, поэтому есть данные по миллионам людей, за последние десять лет использовавших антибиотики. И исследование показало, что есть прямая зависимость между количеством курсов антибиотиков, которые проходил человек, и увеличением состояния тревоги и депрессии. Но если люди принимали антивирусные или противогрибковые средства, не влияющие на микробиом, то никаких последствий не было. Так что просто факт приёма антибиотиков, очевидно влияющий на микробиом, также влияет на работу мозга и настроение.

И относительно мозга нельзя не упомянуть об удручающих событиях – болезнях Альцгеймера, Паркинсона и старческом слабоумии. Но здесь также есть обнадёживающие результаты. Существует вид диеты, называний MIND (Mediterranean-DASH Intervention for Neurodegenerative Delay), по сути это модифицированная средиземноморская диета, вполне полноценная, можно даже выпить стакан красного вина в день. Просто следуя этой диете, можно уменьшить риск болезни Альцгеймера на 50%. И даже если вы только частично следуете этой диете риск уменьшается на 30%. Это потрясающе. Это что-то да говорит вам – если диета способна изменить частоту заболеваний – значит какой-то вид микробов вовлечён во всё это. Болезнь Альцгеймера является ещё одной болезнью развитых стран, как и большинство нейродегенеративных заболеваний. Интересно, что самый низкий уровень распространённости болезнью Альцгеймера отмечен в Индии, которая не является развитой страной, а также сельские жители болеют в десять раз реже, чем горожане. Вероятно, микробы активно вовлечены во всё это.

И вот небольшой совет, который я узнал из другого исследования. Если человек чистит зубы три раза в день, то риск развития болезни Альцгеймера уменьшается на 22-65%. Но использование зубных нитей не даёт такого эффекта. Также было проведено исследование на близнецах. Они следовали за теми из близнецов, имевшими хорошее состояние полости рта, и другими, у которых были с этим проблемы. Была обнаружена прямая корреляция – хорошее состояние полости рта значительно уменьшает риск развития слабоумия. Можно предполагать, что воспалённые дёсны способствуют проникновению бактерий в кровь, что приводит к состоянию общего хронического воспаления, что является одной из основных причин возникновения слабоумия и болезни Альцгеймера. Держите эту информацию в голове всякий раз, когда чистите зубы.

На этом слайде больной с болезнью Паркинсона. Как вы знаете, это заболевание мозга, основным внешним проявлением которого является дрожание рук специфическая сутулость. И оно развивается обычно в пожилом возрасте. Итак, болезнь Паркинсона является заболеванием мозга, но сейчас появляются доказательство того, что начинается она в кишечнике. Большинство из вас, скорее всего пьют кофе, и будут рады узнать, что употребление кофе значительно снижает риск развития болезни Паркинсона. Скорее всего оттого, что кофе положительно влияет на перистальтику кишечника, а запор является основным фактором риска, связанным с болезнью Паркинсона. Но есть и друге интересные находки. У человека существует нерв, соединяющий мозг и кишечник, он называется «блуждающим нервом». В Дании в течении многих лет состояние больных с пептической дисбиотической язвой облегчали путём перерезания этого нерва. И они обнаружили, что эта операция значительно уменьшает риск развития болезни Паркинсона. Частичное перерезание нерва не давало никакого эффекта. Это настолько невероятно, что никто не поверил. Но потом было большое исследование в Швеции, с большой группой участников, показавшие те же результаты: ваготомия уменьшает риск развития болезни Паркинсона. Я несколько дней назад говорил с неврологом, и она рассказала, что стали приходить здоровые люди и просить перерезать блуждающий нерв. Не стоит, он нужен.

Пару месяцев назад вышло исследование на мышиной модели болезни Паркинсона, в котором было показано что микробиом кишечника способен влиять на её развитие, меняются антитела, маркеры, и весь набор вещей. Но самый ошеломляющий эксперимент – они взяли фекалии у людей с болезнью Паркинсона и здоровых людей, и поместили их в модельных мышей. И фекалии больных людей значительно ухудшили состояние мышей по сравнению с контрольной группой. Это настолько хороший результат, что практически невероятно. Сейчас идут работы по воспроизводству результата в различных лабораториях, и если они будут успешны, то будет получено потрясающее подтверждение того, что болезнь Паркинсона возможно представляет собой кишечное заболевание, в финальной стадии проявляющее себя через мозг. Это будет иметь последствия на предотвращение и терапию.

Хорошо, довольно депрессивных вещей. Давайте вернёмся к детям. Я надеюсь, убедил вас, что микробы играют определённую роль в том, как мы развиваемся. Поэтому давайте поговорим о том, как вырастить детей в здоровом симбиозе с микробами. Я считаю, что здесь важен баланс. Баланс между необходимым количеством гигиены – никто не хочет, чтобы ребёнок умер от инфекции – и воздействием привычных бактерий, вместе с которыми люди эволюционировали.

Нет данных, показывающих что перенесённые заболевания идут на пользу ребёнку. Возможно, уменьшается риск повторного заражения, но это не делает ребёнка здоровее. Так что болезней нужно избегать, но не нужно избегать микробов. По моему мнению, мы страдаем от того, что я называю «гигиеническое похмелье» – мы слишком чистые. Нужно учитывать все микробы, которые были с нами на протяжении столетий, поскольку наше тело ожидает их, они часть его окружающей среды. Подумайте о том, как люди жили пять тысяч или пятьсот лет назад – это радикально отличающийся от сегодняшнего образ жизни с микробиологической точки зрения. Поэтому нам действительно нужно найти баланс.

Давайте начнём с самого начала. Поздравляем, вы беременны. Вы сидели на диетах всю свою жизнь, и чёрт побери, сейчас самое время чуть-чуть расслабится и набрать вес. Но если в третьем триместре расслабится чересчур активно, и набрать веса больше, чем следует, то микробиом переключается в сторону более ожиревшего фенотипа. И у родившегося ребёнка шансы страдать ожирением будут гораздо выше. Просто потому, что всегда бывшая худенькой мать набрала лишний вес в третьем триместре, сменился её микробиом, и она передала этот микробиом ребёнку. Это один пример того, но у нас есть множество примеров того как микробы влияют на развитие ребёнка в утробе. Мы знаем, что микробы в кишечнике матери производят сигнальные молекулы, которые проникают в плод и влияют на развитие кишечника, мозга, и всего организма плода, даже когда ребёнок ещё не родился.

Чудные вещи произошли, ребёнок родился, и впервые подвергся воздействию микробов, и это, очевидно, важное событие. Если ребёнок появляется на свет с помощью кесарева сечения, то его микробиом будет больше схож с микробами на коже матери, чем с её вагинальной и фекальной флорой. Вероятно вы слышали, что если по медицинским соображениям нужно проводить кесарево сечение, что требуется примерно в 10% беременностей, то сейчас иногда делают также «передачу вагинального материала», т.е. берут вагинальную слизь и размазывают её по малышу, чтобы он смог получить материнские микробы. Это важно оттого, что в составе вагинальной флоры есть бактерии, ответственные за усвоение материнского молока – лакто и бифидобактерии – и они очень важны для нормального развития ребёнка. Проблема в том, что в вагинальной флоре может быть стрептококк Б, и если ребёнок его получит, то умрёт. Сейчас много дискуссий по поводу этого, и натуропаты, делающую такую передачу вагинального материала, должны заранее взять у матери анализы на стрептококк, но непонятно сработает ли это. Но в любом случае, сейчас остаётся открытым вопрос – как реколонизировать материнской бактериальной флорой ребёнка, родившегося в результате кесарева сечения?

Грудное вскармливание. Мы всегда считали, что грудное вскармливание лучше, что в материнском молоке есть антитела для защиты ребёнка. Предполагалось, что грудное молоко стерильно, но сейчас мы знаем, что это не так. В реальности оно полно микробов, помогающих ребёнку переваривать его. Факт в том, что Homo sapiens могут самостоятельно усвоить только часть из содержащихся в молоке питательных веществ, а в остальном мы полагаемся на микробы, разрушающие питательные вещества, и высвобождающие их энергию для ребёнка. Сейчас производители молочных смесей пытаются решить вопрос о том, как добавить микробы в свою продукцию, поскольку до недавнего времени интерес вызывали только питательные вещества, но сейчас становится ясно, что микробы также важны.

Хорошо, в Канаде мы называем это пустышкой, в других местах может как-то по-другому, но это соска, которую дают ребёнку, чтобы он перестал плакать. И кода вы кладёте ребёнку в рот пустышку, он её выплёвывает. Снова даёте – он опять выплёвывает. Это занимательная игра с точки зрения ребёнка. Пустышка несомненно упадёт на пол, и у вас два выбора: пойти вымыть её, и снова дать ребёнку, либо положить в свой рот, и потом опять дать ребёнку. Исследования показывают, что если мать не моет пустышку, а просто подержит у себя во рту, прежде чем дать ребёнку, это значительно уменьшает риск развития астмы, диабета и ожирения у ребёнка в более позднем возрасте. Я действующим родителям сейчас сэкономил несколько минут времени – не обязательно мыть пустышку каждый раз, когда она падает на пол.

На другой половине слайда дезинфицирующее средство для рук. Это бич нашего существования. Он убивает 99% микробов, но он убивает хороших микробов тоже. В настоящее время антимикробные компоненты в дезинфицирующих средствах для рук запрещены Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США, поскольку они не делают ничего, кроме уничтожения микробов, но нет данных, что в этом есть какая-либо польза. Если пойти на любую детскую площадку, то средство для рук торчит из любой сумки с подгузниками, и взрослые обрабатывают руки детям постоянно: скатился с горки – помыл руки, пошёл на качели – опять помыл руки. Я прилетел из Ванкувера, это четыре с половиной часа, и на соседнем кресле была мать с примерно девятимесячным ребёнком. За четыре с половиной часа она протёрла ему руки девятнадцать раз, причём ребёнок ни разу не покидал кресла. Так и тянуло прочесть ей лекцию на тему «Что вы делаете?», но она не говорила по-английски. Мойте руки перед едой и после туалета, это всё, что требуется. Не нужно пытаться стерилизовать руки: да, они покрыты микробами, ну и оставьте их в покое.

Вопрос на засыпку – что дети делают с грязью? Она для них как магнит. Никто не обладает способностью пачкаться с такой скоростью, как дети. Почему они это делают? Если бы грязь была так плоха для нас, мы бы эволюционировали с убеждением держаться от неё подальше, но дети в ней постоянно. Я убеждён, что это часть нормального детства, в котором человек хочет узнать все микробы из мира, в котором он живёт, чтобы позже они не вызывали неадекватной реакции организма. И я думаю, что наш ультра-чистый дезинфицированный мир не идёт на пользу нашим детям, и мы причиняем им вреда больше, чем приносим пользы.

Хороший способ добавить микробов в свою жизнь – завести собаку. Если у человека есть собака, то риск заболеть астмой меньше на 20%. Это происходит так: собака выходит на улицу, ходит где ей вздумается, валяется в грязи, потом приходит домой, трётся вокруг детей, они возятся и облизывают друг друга, и это нормальное детство. Мы брали образцы детских фекалий, и по микробам в фекалиях можно определить, есть или нет в доме собака. Для кошек это не работает, скорее всего оттого, что они не взаимодействуют тесно с детьми. Кошка сидит в углу, у неё свой мир.

Ваша мама говорила вам есть овощи, они полезны для вас. Возможно, ей следовало бы сказать: «ешь овощи, они полезны для твоих микробов». Когда мы употребляем в пищу овощи, фрукты, орехи, бобовые и тому подобное, большинство из этих вещей люди не могут переварить. У нас нет ферментов, способных сделать это. Но это способны сделать бактерии, они питаются клетчаткой, и дают нам часть энергии, полученной в процессе. Рафинированные продукты фактически уже частично переварены, и усваиваются уже верхних отделах тонкого кишечника. Микрофлора, находящаяся глубже голодает, и постепенно заменяется более «ожиревшим» бактериальным фенотипом. Шансы развить ожирение для человека увеличиваются.

Сейчас появляется всё больше исследований, позволяющих утверждать, что каждый раз при слове «питание» нужно думать и о бактериях тоже. Фрукты, овощи, орехи, бобы – это питание для ваших микробов. Наличие здорового и разнообразного кишечного микробиома предотвращает множество проблем со здоровьем, о которых мы говорили раньше.

Итак, в заключение можно посмотреть, куда мы пришли. У нас определённо проблемы с нашими микробами. Сейчас в США средний ребёнок получает 10-12 курсов антибиотиков ещё до того, как пойдёт в школу. Ковровая бомбардировка, уничтожающая все микробы без разбора – это плохо с микробиомной точки зрения. График представляет собой результаты нашего эксперимента. Каждая колонка – мышь, а цветные полоски – различные виды микроорганизмов. Первая колонка – контрольная мышь, две другие проходили курсы стрептомицина и метронидазола соответственно. Вы видите разницу в цветовых полосках, и это означает, что каждый из этих антибиотиков радикально изменил состав микробиома мыши. В людях они делают то же самое.

Мы начали понимать, что с каждым поколением становимся всё чище и чище, а наш микробиом всё менее разнообразным. Мы всё дальше и дальше уходим от микробов, которые веками жили с нами вместе. У меня такое впечатление, что «микроб» скоро станет синонимом понятия «исчезающий вид». Смотрите, человек живёт на двадцатом этаже, было кесарево сечение по медицинским показаниям, грудью нельзя кормить из-за мастита, локальный детский сад прямо в здании, домашних животных в здании держать запрещено. Откуда взяться нормальному микробиому у ребёнка?

Мне кажется, нам нужно переосмыслить эти вещи. Не все микробы ниши враги. Да, среди них есть действительно отвратительные экземпляры, но всего около сотни микробов вызывают болезни у людей. На нас и в нас счастливо живут тысячи видов микроорганизмов, и не просто живут – они полезны для нас. У меня нет чёткого ответа, что с этим делать, но я считаю, что нам нужно думать об этой ситуации. С каждым поколением мы становимся всё чище и чище, и может оказаться, что 2017 год в будущем будет считаться очень хорошим годом богатого микробного разнообразия. Сейчас люди начинают отправляться в Африку, Папуа-Новую Гвинею, и собирать там коллекции биоматериала. Они уже видят, что микробиом местных людей значительно отличается от того, что мы считаем «нормальным» в Лондоне или Ванкувере. Это интересный вопрос, который мы только начали решать, и на который нет однозначного ответа.

Под занавес я хочу поговорить о вакцинах. Моя жена педиатр, работающая с инфекционными болезнями, и о вакцинах я должен сказать, особенно в свете всех разговоров о них. Вакцины работают. Можно взять любое инфекционное заболевание, и наблюдать замечательный спад частоты его случаев со времени массовой вакцинации. Вакцины не влияют на микробиом, они просто стимулируют иммунную систему, чтобы она была готова ко встрече с инфекционным агентом. Вся эта антивакационная пропаганда в Интернет приносит ужасный вред детям. Я могу рассказать о пользе микробов, но это не делает меня противником вакцинации. Как родитель я настолько уверен в пользе вакцинации, что мы делаем дома вакцинацию от гриппа каждый год, поскольку вирус гриппа ежегодно меняется. Всех родителей в аудитории я призываю следовать за наукой – вакцины совершают удивительные вещи.

Мы с Claire Arrieta, постодоком в моей лаборатории, написали эту книгу «Let Them Eat Dirt» (Дайте им есть грязь). В ней всё, о чём я говорил сегодня, и гораздо больше. Книга действительно является путеводителем по тому, какую роль играют микробы в жизни детей, и как оптимально ими пользоваться. Всё в ней написанное основано на науке, но я не углублялся в детали экспериментов, многое применимо на личном уровне.

И последнее. То, что вы не способны их видеть, не делает их неважными. Мы полны микробов, и их изучение представляет собой очень новую область науки, ей меньше десятилетия. Просто взрывной рост результатов, связывающих микробиом с вещами, с которыми его никогда не приходило в голову связать. У нас пока не так много ответов, но оставайтесь на связи, в ближайшие годы, я думаю, будет много интересного. Когда вы думаете о своём здоровье, думайте также и о здоровье своих микробов, поскольку они играют важную роль в том, как мы функционируем как живое существо.

Спасибо.